Resistência e Inibidores de Beta-Lactamase

As beta-lactamases são enzimas bacterianas que hidrolisam o anel beta-lactâmico antes que este possa atingir o seu alvo, e representam o mecanismo mais importante de resistência a esta classe de antibióticos. Os inibidores de beta-lactamase são moléculas companheiras que se ligam e desativam estas enzimas, restaurando a atividade de um beta-lactâmico parceiro.

Definition

Beta-lactamases são enzimas que catalisam a hidrólise do anel beta-lactâmico, inativando o antibiótico; inibidores de beta-lactamase são compostos que se ligam a essas enzimas (covalentemente ou não covalentemente) para proteger um beta-lactâmico coadministrado.

Scope

Este tópico aborda o mecanismo e a classificação das beta-lactamases, a disseminação de enzimas de espectro estendido e hidrolisadoras de carbapenemas, a química e a lógica dos inibidores de beta-lactamase, e o papel dos elementos genéticos móveis na disseminação da resistência. É uma visão geral de referência e não oferece orientação de prescrição.

Core questions

• Como as beta-lactamases inativam os antibióticos beta-lactâmicos?
• Como as beta-lactamases são classificadas, e o que são ESBLs e carbapenemases?
• Como os inibidores de beta-lactamase restauram a atividade e por que são combinados com um beta-lactâmico?

Key concepts

• Hidrólise do anel beta-lactâmico
• Classes moleculares de Ambler (A, B, C, D)
• Beta-lactamases de serina vs. metalo-beta-lactamases
• Beta-lactamases de espectro estendido (ESBLs)
• Carbapenemases
• Inibidores de beta-lactamase
• Inibição suicida (baseada em mecanismo)
• Elementos genéticos móveis e transferência de genes

Mechanisms

A maioria das beta-lactamases são serina hidrolases que, como as proteínas de ligação à penicilina, formam uma acil-enzima com o beta-lactâmico — mas depois o hidrolisam rapidamente, regenerando a enzima ativa e destruindo o fármaco; as metalo-beta-lactamases, em vez disso, usam íons de zinco para hidrolisar o anel (Bush & Bradford, 2016). As enzimas são agrupadas pela classificação molecular de Ambler em classes de serina A, C e D e a classe de metalo B, um esquema que organiza seu espectro de substrato e suscetibilidade a inibidores. As beta-lactamases de espectro estendido ampliam a hidrólise para muitas cefalosporinas, e as carbapenemases a estendem para carbapenemas (Fisher & Mobashery, 2016). Inibidores clássicos de beta-lactamase, como o ácido clavulânico, atuam como inibidores baseados em mecanismo ('suicidas') que aprisionam covalentemente enzimas de serina suscetíveis, enquanto novos inibidores de diazabiciclooctano e boronato cobrem classes de enzimas adicionais; como os inibidores geralmente não possuem atividade antibacteriana útil por si mesmos, eles são coformulados com um beta-lactâmico parceiro (Drawz & Bonomo, 2010). A ampla distribuição dessas enzimas reflete o transporte de seus genes em plasmídeos, transposons e integrons que se movem entre bactérias (Partridge et al., 2018).

Clinical relevance

As beta-lactamases explicam grande parte da perda de atividade dos beta-lactâmicos ao longo do tempo, e as combinações de inibidores são uma estratégia central para preservar esses medicamentos; o tópico é fundamental para o ensino de resistência antimicrobiana e gestão. Esta entrada descreve mecanismos e classes de medicamentos para orientação educacional e não é uma base para decisões de dosagem ou tratamento.

Epidemiology

A resistência mediada por beta-lactamase é um problema global: as beta-lactamases de espectro estendido são disseminadas em Enterobacterales, e as carbapenemases (enzimas de serina como KPC e metaloenzimas como NDM) se espalharam internacionalmente. Sua disseminação é impulsionada por elementos genéticos móveis que transferem genes de resistência dentro e entre espécies (Partridge et al., 2018; Bush & Bradford, 2016).

Evidence & guidelines

A detecção e o relato de beta-lactamases baseiam-se em testes fenotípicos e moleculares padronizados e em pontos de corte de órgãos como EUCAST e CLSI, enquanto a vigilância da resistência informa as estruturas de gestão; esta visão geral resume a enzimologia subjacente e a estratégia de inibidores, em vez de qualquer diretriz específica.

History

O fenômeno precede o uso generalizado da penicilina: Abraham e Chain (1940) relataram uma enzima bacteriana capaz de destruir a penicilina, a primeira descrição do que ficou conhecido como beta-lactamase. Ondas sucessivas de enzimas — penicilinase estafilocócica, enzimas de amplo espectro mediadas por plasmídeos, beta-lactamases de espectro estendido e carbapenemases — seguiram cada novo beta-lactâmico, e os inibidores de beta-lactamase foram desenvolvidos a partir da década de 1970 para combatê-las (Drawz & Bonomo, 2010; Bush & Bradford, 2016).

Key figures

• Edward Abraham
• Ernst Chain
• Karen Bush
• Robert Bonomo

Seminal works

• abraham-chain-1940
• drawz-bonomo-2010
• bush-bradford-2016

Frequently asked questions

O que faz uma beta-lactamase?

É uma enzima bacteriana que hidrolisa (abre) o anel beta-lactâmico do antibiótico, inativando o fármaco antes que ele possa desativar o alvo da transpeptidase da parede celular.

Por que os inibidores de beta-lactamase são administrados juntamente com um beta-lactâmico?

A maioria dos inibidores tem pouca atividade antibacteriana própria; eles se ligam e desativam a beta-lactamase para que o beta-lactâmico parceiro possa atingir seu alvo, razão pela qual são coformulados em vez de usados sozinhos.