Inibidores de Beta-Lactâmicos e da Síntese da Parede Celular
Os inibidores de beta-lactâmicos e da síntese da parede celular são agentes antibacterianos que matam ou detêm bactérias ao interferir na montagem da parede celular de peptidoglicano. Os beta-lactâmicos — penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos e monobactâmicos — partilham um anel beta-lactâmico de quatro membros que acila as proteínas de ligação à penicilina responsáveis pela reticulação do peptidoglicano, e constituem a classe de antibióticos mais amplamente utilizada na medicina clínica.
Definition
Os inibidores da síntese da parede celular são fármacos antibacterianos que bloqueiam uma ou mais etapas da biossíntese do peptidoglicano bacteriano; os beta-lactâmicos são o subgrupo dominante, definidos quimicamente por um anel beta-lactâmico reativo que inativa covalentemente os domínios transpeptidase das proteínas de ligação à penicilina.
Scope
Esta área orienta o leitor sobre a química e farmacologia dos antibacterianos ativos na parede celular: o anel beta-lactâmico e seu mecanismo, as principais subclasses de beta-lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos, monobactâmicos), as enzimas beta-lactamases que os hidrolisam e os inibidores desenvolvidos para restaurar a atividade. É uma visão geral de referência dentro da quimioterapia antimicrobiana e não fornece orientação de prescrição ou dosagem.
Sub-topics
Core questions
- Como o anel beta-lactâmico inativa as proteínas de ligação à penicilina para interromper a reticulação da parede celular?
- O que distingue penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos e monobactâmicos em estrutura e espectro?
- Como as bactérias resistem aos beta-lactâmicos e como os inibidores de beta-lactamase combatem essa resistência?
Key concepts
- Anel beta-lactâmico
- Biossíntese do peptidoglicano
- Proteínas de ligação à penicilina (PBPs)
- Transpeptidação e reticulação
- Ação bactericida
- Hidrólise por beta-lactamase
- Inibidores de beta-lactamase
- Morte dependente do tempo
Mechanisms
Os beta-lactâmicos atuam como análogos estruturais do D-alanil-D-alanina terminal do precursor do peptidoglicano. O anel beta-lactâmico tensionado acila a serina do sítio ativo das proteínas de ligação à penicilina (PBPs), as transpeptidases que reticulam as cadeias de glicano adjacentes, deixando as enzimas covalentemente inativadas (Sauvage et al., 2008). A perda da reticulação enfraquece a parede celular e, em bactérias em divisão ativa, leva à lise. A resistência surge principalmente através de enzimas beta-lactamases que hidrolisam o anel antes que ele atinja seu alvo, através de PBPs alteradas ou adquiridas de baixa afinidade, e através de permeabilidade reduzida ou efluxo (Fisher & Mobashery, 2016; Bush & Bradford, 2016). A descoberta de que as bactérias produzem uma enzima destruidora de penicilina (Abraham & Chain, 1940) prefigurou o problema de resistência que agora molda toda a classe.
Clinical relevance
Os beta-lactâmicos são centrais para o tratamento de muitas infeções bacterianas e são um ponto de referência para o ensino de farmacologia antimicrobiana, farmacodinâmica e resistência. A compreensão do seu mecanismo explica tanto a sua ampla utilidade quanto os padrões de resistência que os limitam. Esta entrada descreve classes de fármacos e mecanismos para orientação educacional e não é uma fonte de recomendações de dosagem ou tratamento individualizado.
Epidemiology
A resistência aos beta-lactâmicos está entre os problemas mais consequentes na terapia antimicrobiana em todo o mundo, impulsionada pela disseminação de beta-lactamases (incluindo enzimas de espectro estendido e hidrolisadoras de carbapenêmicos) e de PBPs de baixa afinidade, como a PBP2a em Staphylococcus aureus resistente à meticilina (Fisher & Mobashery, 2016). A mobilidade dos genes de resistência em plasmídeos e outros elementos genéticos acelerou a sua disseminação global.
Evidence & guidelines
O uso de beta-lactâmicos guiado pela suscetibilidade é ancorado em testes in vitro padronizados e pontos de corte mantidos por organismos como EUCAST e CLSI, e a vigilância da epidemiologia das beta-lactamases informa os quadros de terapia empírica. A presente visão geral resume evidências mecanicistas e classificatórias, em vez de reproduzir qualquer diretriz clínica específica.
History
A classe começou com a observação de Alexander Fleming da penicilina e seu desenvolvimento pelo grupo de Oxford na década de 1940. Quase imediatamente, Abraham e Chain (1940) relataram uma enzima bacteriana capaz de destruir a penicilina, antecipando a resistência mediada por beta-lactamase. As décadas seguintes trouxeram penicilinas semissintéticas, sucessivas gerações de cefalosporinas, os carbapenêmicos e o monobactâmico aztreonam, juntamente com inibidores de beta-lactamase desenvolvidos para proteger os agentes mais antigos (Bush & Bradford, 2016).
Key figures
- Ernst Chain
- Edward Abraham
- Karen Bush
- Shahriar Mobashery
Related topics
Seminal works
- abraham-chain-1940
- sauvage-2008
- bush-bradford-2016
Frequently asked questions
- Por que os beta-lactâmicos são chamados de inibidores da síntese da parede celular?
- Eles bloqueiam a etapa de reticulação da montagem do peptidoglicano bacteriano, inativando as proteínas de ligação à penicilina, de modo que a parede celular não pode ser completada adequadamente; eles não agem em uma parede que já está construída.
- Quais são as principais subclasses de beta-lactâmicos?
- Penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos e monobactâmicos, todos partilhando um anel beta-lactâmico, mas diferindo em seus sistemas de anéis fundidos, espectro e estabilidade às beta-lactamases.