Bijwerking van geneesmiddelen: herkenning, beoordeling en causaliteit

Een bijwerking van een geneesmiddel is een onbedoelde en schadelijke reactie op een geneesmiddel die optreedt bij doses die doorgaans bij mensen worden gebruikt. In de praktijk betekent herkenning dat men opmerkt dat een klinische verandering geneesmiddelgerelateerd kan zijn, dat men de aard en ernst ervan in kaart brengt en vervolgens beoordeelt hoe waarschijnlijk het is dat het verdachte geneesmiddel werkelijk de oorzaak is — een beoordeling die via causaliteitsanalyse wordt geformaliseerd.

Definition

Een bijwerking van een geneesmiddel is een reactie op een geneesmiddel die schadelijk en onbedoeld is en optreedt bij doses die bij mensen gewoonlijk worden gebruikt voor profylaxe, diagnose of therapie, onderscheiden van een ongewenste geneesmiddelengebeurtenis, die elke schade omvat die tijdelijk samenhangt met het gebruik, ongeacht of het geneesmiddel de oorzaak is.

Scope

Dit artikel behandelt de definitie van een bijwerking en hoe deze verschilt van een ongewenste geneesmiddelengebeurtenis, de klassieke indeling van reacties en de logica van causaliteitsbeoordeling, inclusief gestructureerde instrumenten. Het betreft een referentiebeschrijving van de wijze waarop reacties worden herkend en toegeschreven; er wordt geen doserings- of behandeladvies gegeven voor enig specifiek geneesmiddel of individuele patiënt.

Key concepts

• Bijwerking versus ongewenste geneesmiddelengebeurtenis
• Type A-reacties (versterkt, dosisgebonden, voorspelbaar)
• Type B-reacties (ongewoon, idiosyncratisch, niet dosisgebonden)
• Dechallenge en rechallenge
• Temporele relatie en plausibiliteit
• Causaliteitsbeoordeling
• Naranjo-waarschijnlijkheidsschaal
• Gradaties van ernst en serious aard

Mechanisms

Herkenning begint met een klinische verandering die mogelijk toe te schrijven is aan een geneesmiddel, waarna de reactie wordt gekarakteriseerd en de causale relatie met het verdachte geneesmiddel wordt beoordeeld. Het traditionele kader onderscheidt type A-reacties, die versterkte extensies zijn van de bekende farmacologie van het geneesmiddel en dosisgebonden en grotendeels voorspelbaar zijn, van type B-reacties, die ongewoon en idiosyncratisch zijn, niet dosisgebonden en moeilijker te anticiperen. Causaliteitsbeoordeling weegt de temporele relatie tussen blootstelling en gebeurtenis, de reactie op het staken van het geneesmiddel (dechallenge) en op hervatten ervan (rechallenge), het bestaan van alternatieve verklaringen en biologische plausibiliteit. Gestructureerde instrumenten zoals de Naranjo-waarschijnlijkheidsschaal zetten deze overwegingen om in een reproduceerbare score die een reactie indeelt als twijfelachtig, mogelijk, waarschijnlijk of zeker.

Clinical relevance

Het onderscheiden van een waarschijnlijke reactie van een toevallige gebeurtenis en het gradieren van de ernst ervan zijn centraal bij medicatiebeoordeling en bij de beslissing of een vermoedelijke reactie melding verdient. Dit artikel beschrijft de redenering en instrumenten die worden gebruikt om reacties te herkennen en toe te schrijven als referentie; het biedt geen behandelinstructies voor individuele patiënten.

Epidemiology

Bijwerkingen van geneesmiddelen komen veel voor in ziekenhuispopulaties. Een meta-analyse van prospectieve studies schatte dat ernstige reacties voorkomen bij een aanzienlijk deel van de gehospitaliseerde patiënten, en een grote prospectieve studie vond dat reacties verantwoordelijk waren voor een betekenisvol aandeel van opnames, waarvan de meerderheid als potentieel vermijdbaar werd beoordeeld. Deze schattingen zijn sterk afhankelijk van de definitie en de methode van vaststelling.

History

Systematische aandacht voor bijwerkingen groeide na de geneesmiddelenrampen in het midden van de twintigste eeuw, die de beperkingen van pre-marketingtests blootlegden. De behoefte om vermoedelijke reacties te vergelijken en samen te voegen dreef de ontwikkeling van gestandaardiseerde causaliteitsbeoordelingsmethoden, waarvan de Naranjo-schaal, gepubliceerd in 1981, een van de meest gebruikte werd, terwijl latere beoordelingen de definities verfijnden en het onderscheid tussen reacties en gebeurtenissen aanscherpten.

Debates

Hoe betrouwbaar is causaliteitsbeoordeling?

Gestructureerde schalen verbeteren de reproduceerbaarheid ten opzichte van onbegeleid klinisch oordeel, maar vertonen nog steeds beperkte overeenstemming tussen beoordelaars, omdat het toeschrijven van een enkele gebeurtenis aan een enkel geneesmiddel intrinsiek onzeker is wanneer alternatieve verklaringen en polyfarmacie aanwezig zijn.

Key figures

• I. Ralph Edwards
• Jeffrey K. Aronson
• Carlos A. Naranjo
• Munir Pirmohamed

Seminal works

• edwards-aronson-2000
• naranjo-1981
• lazarou-1998

Frequently asked questions

Wat is het verschil tussen een type A- en een type B-reactie?

Type A-reacties zijn dosisgebonden, voorspelbare extensies van de bekende farmacologie van het geneesmiddel, terwijl type B-reacties idiosyncratisch en niet dosisgebonden zijn, waardoor ze moeilijker te anticiperen zijn op basis van de verwachte effecten van het geneesmiddel.

Wat probeert causaliteitsbeoordeling vast te stellen?

Het schat hoe waarschijnlijk het is dat een bepaald geneesmiddel, eerder dan de onderliggende ziekte of een andere factor, een waargenomen schadelijke gebeurtenis heeft veroorzaakt, gebruikmakend van aanwijzingen zoals timing, dechallenge en rechallenge, plausibiliteit en alternatieve verklaringen.