Bijwerkingen van geneesmiddelen en toxiciteit

Bijwerkingen (ADR's) en geneesmiddelentoxiciteit beschrijven de schadelijke, onbedoelde effecten die geneesmiddelen kunnen veroorzaken bij doses die worden gebruikt voor preventie, diagnose of therapie. Dit deelgebied van de klinische farmacologie bestudeert hoe dergelijke schade ontstaat, hoe deze wordt geclassificeerd en herkend, en hoe gastheerfactoren — waaronder genetica — bepalen wie er last van krijgt. Het kadert geneesmiddelenveiligheid als een discipline die naast therapeutisch voordeel bestaat, niet los ervan.

Definition

Een bijwerking van een geneesmiddel is een aanzienlijk schadelijke of onaangename reactie die voortvloeit uit een interventie gerelateerd aan het gebruik van een geneesmiddel, die wijst op gevaar bij toekomstige toediening en die preventie, specifieke behandeling, aanpassing van het doseerregime of staking van het product rechtvaardigt.

Scope

Het gebied oriënteert de lezer op vier essentiële aspecten: de classificatie van bijwerkingen, immuungemedieerde overgevoeligheidsreacties, orgaansysteem-toxiciteit zoals lever- en nierbeschadiging, en de farmacogenomische determinanten van individuele vatbaarheid. Deze worden behandeld als referentie- en onderwijsonderwerpen in farmacologie en toxicologie, waarbij wordt beschreven hoe schade ontstaat en wordt gedetecteerd in plaats van klinische beherinstructies te bieden.

Sub-topics

• Classificatie van bijwerkingen van geneesmiddelen
• Hypersensitivity and Allergic Drug Reactions
• Organ System Toxicity
• Pharmacogenomics and Adverse Drug Reactions

Core questions

• Hoe worden bijwerkingen gedefinieerd, geclassificeerd en onderscheiden van andere geneesmiddelgerelateerde schade?
• Via welke mechanismen verandert een therapeutisch middel in een toxisch middel in specifieke organen?
• Waarom ervaren sommige patiënten reacties die de meeste anderen niet ervaren?
• Hoe wordt de belasting van bijwerkingen op populatieniveau gemeten?

Key concepts

• Bijwerking (ADR)
• Type A- (versterkte) en type B- (vreemde) reacties
• Dosisgebondenheid, tijdsverloop en vatbaarheid (DoTS)
• Idiosyncratische toxiciteit
• Geneesmiddelovergevoeligheid
• Orgaanspecifieke toxiciteit
• Geneesmiddelenbewaking
• Farmacogenomische vatbaarheid

Mechanisms

Bijwerkingen van geneesmiddelen ontstaan via verschillende mechanismen. Versterkte (type A-)reacties zijn overdreven extensies van de bekende farmacologie van een geneesmiddel en zijn dosisgebonden en voorspelbaar, terwijl vreemde (type B-)reacties grotendeels onafhankelijk zijn van de hoofdwerking en vaak immunologische of idiosyncratische mechanismen weerspiegelen (Edwards & Aronson, 2000). Toxiciteit kan worden gemedieerd door reactieve metabolieten, mitochondriale schade, oxidatieve stress of immuunherkenning van geneesmiddel-eiwit-adducten. De vatbaarheid varieert met genotype, leeftijd, orgaanfunctie en gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, wat de reden is dat classificatiekaders zoals DoTS reacties ordenen op dosisgebondenheid, tijdsverloop en vatbaarheid (Aronson & Ferner, 2003).

Clinical relevance

Bijwerkingen zijn een erkende oorzaak van ziekenhuisopname en intramurale morbiditeit, en inzicht in hun classificatie en mechanismen vormt de basis voor bewijsbeoordeling en geneesmiddelenbewaking (Pirmohamed et al., 2004). Dit gebied beschrijft hoe geneesmiddelgerelateerde schade ontstaat, wordt gedetecteerd en wordt toegeschreven; het is referentiemateriaal voor het begrip van geneesmiddelenveiligheidswetenschap en biedt geen doserings- of geïndividualiseerd behandeladvies.

Epidemiology

Bijwerkingen zijn verantwoordelijk voor een meetbaar aandeel van ziekenhuisopnames; een grote prospectieve Britse studie schreef ongeveer 6,5% van de opnames toe aan ADR's, waarvan de meeste als potentieel vermijdbaar werden beoordeeld (Pirmohamed et al., 2004). De belasting varieert met de bestudeerde geneesmiddelen, de populatie en de gebruikte bewakingsmethode.

Evidence & guidelines

Definities en classificaties zijn gebaseerd op langdurig farmacologisch onderzoek (Edwards & Aronson, 2000; Aronson & Ferner, 2003), terwijl de vertaling van genetische vatbaarheid naar de praktijk wordt gecoördineerd door instanties zoals het Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (Relling & Klein, 2011). Bewaking steunt op geneesmiddelenbewakingssystemen die spontane rapporten en gestructureerde studies samenbrengen.

History

Systematische aandacht voor geneesmiddelgeïnduceerde schade groeide gedurende de twintigste eeuw en intensiveerde na de thalidomidetragedie in het begin van de jaren zestig, die de moderne geneesmiddelenbewaking in gang zette. De Rawlins-Thompson-indeling van reacties in versterkt (type A) en vreemd (type B) werd het dominante onderwijskader, later verfijnd door op mechanisme en vatbaarheid gebaseerde schema's zoals DoTS (Aronson & Ferner, 2003). Het genomische tijdperk voegde een moleculaire verklaring voor individuele vatbaarheid toe (Relling & Klein, 2011).

Key figures

• Jeffrey K. Aronson
• Robin E. Ferner
• Munir Pirmohamed
• I. Ralph Edwards
• Mary V. Relling

Seminal works

• edwards-aronson-2000
• aronson-ferner-2003
• pirmohamed-2004

Frequently asked questions

Wat is het verschil tussen een bijwerking en een ongewenst effect van een geneesmiddel?

In strikt gebruik is een bijwerking een aanzienlijk schadelijke of onaangename reactie op een geneesmiddel bij normale doses, terwijl een ongewenst effect elk effect is dat afwijkt van het beoogde en niet per se schadelijk hoeft te zijn. Bijwerking is de nauwkeurigere veiligheidsterm.

Zijn alle bijwerkingen voorspelbaar op basis van de farmacologie van een geneesmiddel?

Nee. Versterkte (type A-)reacties zijn extensies van de bekende werking van een geneesmiddel en zijn grotendeels voorspelbaar, maar vreemde (type B-)reacties — waaronder vele immuungemedieerde en idiosyncratische — zijn niet gemakkelijk te voorspellen op basis van het principale farmacologische effect.