항진균제 내성 기전

항진균제 내성 기전은 곰팡이가 항진균제의 활성을 회피하는 분자 및 세포 전략입니다. 주요 항진균제 계열은 에르고스테롤 및 그 생합성, 곰팡이 세포벽 글루칸 합성효소, 핵산 합성 등 소수의 보존된 표적에 작용하기 때문에, 내성은 일반적으로 이러한 표적을 변경하거나, 그 생산량을 증가시키거나, 약물을 세포 밖으로 배출함으로써 발생합니다.

Definition

항진균제 내성 기전은 표적 효소 돌연변이, 표적 과발현, 약물 유출, 생물막 관련 내성 등 곰팡이의 항진균제에 대한 감수성을 감소시키는 유전적 또는 적응적 변화를 말합니다.

Scope

이 주제는 항진균제 내성으로 이어지는 주요 생화학적 및 유전적 경로를 약물 계열별로 설명하고, 제한된 항진균제 무기고와 어떻게 관련되는지 다룹니다. 이는 기전 중심의 미생물학 참고 자료입니다. 진균학 하위 분야 내의 항진균제 내성 기전에 대한 별도로 작성된 노드는 이웃으로 상호 연결되어 있으며, 이 항목은 동일한 기전을 항균제 내성 영역 내에서 다룹니다.

Core questions

• 각 주요 항진균제 계열은 어떻게 내성을 갖게 되는가?
• 표적 변형, 표적 과발현, 유출이 약물 계열 전반에 걸쳐 반복되는 주제인 이유는 무엇인가?
• 곰팡이에서 내성(resistance), 내성(tolerance), 지속성(persistence)의 차이는 무엇인가?

Key concepts

• ERG11/Cyp51 표적 돌연변이 및 과발현 (아졸)
• 약물 유출 펌프 (ABC 및 MFS 수송체)
• FKS 유전자 돌연변이 (에키노칸딘)
• 에르고스테롤 함량 감소 (폴리엔)
• 플루시토신 활성화 또는 흡수 손실
• 생물막 관련 내성
• 교차 내성 및 다제 내성
• 내성의 환경적 선택

Mechanisms

아졸(azoles)의 경우, 내성은 주로 ERG11(표적 라노스테롤 14-알파-디메틸라제, Cyp51을 암호화함)의 점 돌연변이 및 과발현과 함께 세포 내 약물 수준을 낮추는 ABC 및 MFS 유출 수송체의 상향 조절을 통해 발생합니다 (Perlin 2017). 에키노칸딘(echinocandins)의 경우, 내성은 베타-1,3-글루칸 합성효소 표적을 암호화하는 FKS1/FKS2 유전자의 돌연변이에 의해 유도됩니다. 폴리엔(polyene) 내성은 비교적 드물며, 막 내 폴리엔 결합 스테롤인 에르고스테롤의 감소 또는 변형과 관련이 있습니다. 플루시토신(flucytosine) 내성은 약물을 흡수하거나 활성화하는 효소의 손실에 따릅니다. 생물막은 이러한 유전적 변화와 독립적인 표현형 내성 층을 추가합니다. Aspergillus fumigatus에서 환경 아졸 노출과 관련된 특징적인 Cyp51A 돌연변이는 임상 환경 밖의 선택이 임상 내성을 어떻게 형성할 수 있는지를 보여줍니다 (Verweij 2016; Fisher 2018).

Clinical relevance

내성 기전을 이해하는 것은 감수성 테스트, 감시, 치료 지침 해석의 기초가 됩니다. 왜냐하면 존재하는 기전이 어떤 약물 계열이 여전히 활성 상태인지 결정하기 때문입니다 (Patterson 2016; Perlin 2017). 이 항목은 참고를 위해 이러한 기전을 설명하며, 투여량이나 개별화된 치료 조언을 제공하지 않습니다.

Epidemiology

이러한 기전의 임상적 영향은 아졸 내성 Aspergillus fumigatus와 칸디다 종(Candida species)의 에키노칸딘 및 아졸 내성에서 가장 두드러지게 나타나며, 환경 아졸 노출은 내성 곰팡이 감염의 원인으로 인식되고 있습니다 (Fisher 2018; Verweij 2016). 항진균제 계열의 좁은 파이프라인은 각 내성 기전을 불균형적으로 중요하게 만듭니다 (Roemer 2014).

History

트리아졸(triazoles)과 이후 에키노칸딘이 임상적으로 사용되면서, 각 계열에 대한 내성의 분자적 기초(아졸의 경우 표적 돌연변이 및 유출, 에키노칸딘의 경우 FKS 돌연변이)가 점진적으로 규명되었고, Aspergillus fumigatus에서 환경적으로 선택된 아졸 내성의 발견은 항진균제 내성을 One Health 문제로 재정의했습니다 (Verweij 2016; Fisher 2018).

Debates

환경 아졸 사용이 임상적으로 중요한 내성 기전을 선택하는가?

Aspergillus fumigatus에서 Cyp51A 매개 아졸 내성은 농업용 아졸 살균제와 관련이 있으며, 치료 중 숙주 내 선택과 대조적으로 환경적 선택이 임상 내성에 얼마나 기여하는지에 대한 논쟁을 불러일으키고 있습니다.

Key figures

• David S. Perlin
• Paul E. Verweij
• Matthew C. Fisher
• Damian J. Krysan

Seminal works

• perlin-2017
• fisher-2018
• roemer-2014

Frequently asked questions

곰팡이에서 아졸 내성의 가장 흔한 기전은 무엇입니까?

아졸에 대한 내성은 가장 일반적으로 표적 효소 ERG11/Cyp51의 돌연변이 및 과발현과 약물 유출 증가로 인해 발생하며, 이는 함께 약물이 에르고스테롤 합성을 억제하는 효과를 감소시킵니다.

이 노드는 유사한 이름의 진균학 노드와 어떻게 다릅니까?

항진균제 내성 기전에 대한 별도의 노드는 진균학 하위 분야에 속해 있습니다. 이 노드는 동일한 기전을 다루지만 항균제 내성 영역에 배치되어 있으며, 중복을 피하기 위해 이웃으로 상호 연결되어 있습니다.