아졸계 항진균제

아졸계 항진균제는 질소를 포함하는 5원자 고리 구조를 핵심으로 하는 가장 크고 널리 사용되는 항진균제 계열입니다. 이들은 진균 세포막 스테롤인 에르고스테롤(ergosterol) 합성을 차단함으로써 작용하며, 국소용 이미다졸(imidazoles)과 현대 항진균 치료의 많은 부분을 차지하는 전신용 트리아졸(triazoles)을 모두 포함합니다.

Definition

아졸계 항진균제는 아졸 고리를 포함하는 합성 약물로, 진균 효소인 라노스테롤 14-알파-디메틸라제(lanosterol 14-alpha-demethylase, CYP51, ERG11에 의해 암호화됨)를 억제하여 에르고스테롤 생합성을 차단하고 진균 세포막을 파괴합니다. 이들은 이미다졸(고리에 질소 원자 2개)과 트리아졸(질소 원자 3개)로 세분됩니다.

Scope

이 항목은 아졸계 항진균제를 정의하는 화학적 특성(이미다졸 대 트리아졸), 에르고스테롤 합성 억제라는 공통된 작용 기전, 전신용 트리아졸의 광범위한 스펙트럼, 그리고 진균이 아졸계 약물에 내성을 갖게 되는 주요 경로를 다룹니다. 이는 아졸계 약물에 대한 참고 설명이며 처방 지침은 아닙니다.

Core questions

• 에르고스테롤 경로의 한 효소를 억제하는 것이 진균에 어떤 영향을 미치는가?
• 이미다졸과 트리아졸은 스펙트럼과 사용 면에서 어떻게 다른가?
• 진균은 어떤 기전을 통해 아졸계 약물 내성을 획득하는가?
• 트리아졸계 약물에서 약물 상호작용이 반복적으로 나타나는 이유는 무엇인가?

Key concepts

• 라노스테롤 14-알파-디메틸라제 (CYP51 / ERG11) 억제
• 에르고스테롤 고갈 및 독성 스테롤 축적
• 이미다졸 대 트리아졸
• 효모에 대한 정균 활성
• ERG11 돌연변이 및 과발현
• 유출 펌프 매개 내성
• 사이토크롬 P450 약물 상호작용

Mechanisms

아졸계 약물은 에르고스테롤로 가는 과정에서 라노스테롤을 탈메틸화하는 효소인 라노스테롤 14-알파-디메틸라제(CYP51)의 헴 철(heme iron)에 결합합니다. 이를 억제하면 에르고스테롤이 고갈되고 비정상적이고 독성 있는 메틸화된 스테롤이 축적되어 진균 세포막이 불안정해집니다. 대부분의 효모에 대해서는 정균 효과를 나타냅니다. 트리아졸(플루코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸, 이사부코나졸)은 오래된 이미다졸보다 인간 효소에 비해 진균 효소에 더 선택적이어서 전신 사용이 확대되었습니다. 내성은 주로 약물 결합을 감소시키는 ERG11의 점 돌연변이, ERG11의 과발현, 그리고 약물을 외부로 배출하는 유출 수송체(efflux transporters)의 상향 조절을 통해 발생하며, 이는 Sheehan 등(1999)과 Ghannoum 및 Rice(1999)에 의해 상세히 설명되었습니다.

Clinical relevance

트리아졸은 칸디다증(candidiasis) 및 아스페르길루스증(aspergillosis) 관리의 핵심 약물이며, 아졸계 약물에 대한 감수성은 진균 감염 해석에 있어 일상적인 고려 사항입니다 (Patterson et al., 2016). 이들의 사이토크롬 P450 시스템과의 상호작용은 약리학에서 자주 논의되는 주제이기도 합니다. 이 항목은 이 계열의 약물이 어떻게 작용하고 내성이 어떻게 발생하는지를 설명하며, 개별 환자의 치료 선택이나 용량 결정의 근거가 되지는 않습니다.

Epidemiology

아졸계 약물 내성은 점차 확대되는 문제입니다. 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus)에서 획득된 아졸계 약물 내성은 — 부분적으로는 농업용 아졸계 살균제에 대한 환경적 노출에 의해 유발되며 — 많은 국가에서 보고되었고 침습성 아스페르길루스증(invasive aspergillosis) 치료를 복잡하게 만듭니다 (Lestrade et al., 2019). 아졸계 약물에 내성이 있거나 본질적으로 감수성이 낮은 칸디다(Candida) 종 또한 증가하는 임상적 과제입니다.

History

이미다졸은 1960년대 후반과 1970년대에 주로 국소용 약물로 등장했으며, 1980년대 후반에 전신용 트리아졸인 플루코나졸(fluconazole)이 도입되면서 경구 투여가 가능하고 비교적 안전한 약물을 제공함으로써 항진균 치료를 변화시켰습니다. 연이은 트리아졸 약물들은 스펙트럼을 곰팡이(moulds)로 확장했으며, Sheehan, Hitchcock 및 Sibley (1999)에 의한 이 계열의 작용 기전과 약리학의 통합은 그 빠른 발전을 요약했습니다.

Debates

환경 살균제 사용이 임상적 아졸계 약물 내성에 얼마나 영향을 미치는가?

아졸계 약물 내성 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus)는 치료받는 환자뿐만 아니라 농업용 아졸계 살균제에 노출됨으로써 환경에서도 발생할 수 있습니다. 이러한 환경적 경로의 상대적 기여도와 그것이 관리 방안에 어떻게 반영되어야 하는지는 현재 활발히 연구되는 질문입니다.

Key figures

• Dorothy Sheehan
• Christopher Hitchcock
• Mahmoud Ghannoum
• Paul Verweij
• David Denning

Seminal works

• sheehan-1999
• ghannoum-rice-1999

Frequently asked questions

이미다졸과 트리아졸의 차이점은 무엇인가요?

둘 다 아졸계 약물이지만, 이미다졸은 아졸 고리에 질소 원자가 두 개 있고 트리아졸은 세 개 있습니다. 트리아졸은 일반적으로 진균 표적 효소에 더 선택적이며 이 계열의 주요 전신 사용 약물인 반면, 많은 이미다졸은 국소적으로 사용됩니다.

아졸계 약물은 살진균성인가요, 아니면 정진균성인가요?

대부분의 효모에 대해 아졸계 약물은 정진균성입니다. 즉, 유기체를 빠르게 죽이기보다는 성장을 억제합니다. 이것이 장기간 사용 시 내성과 지속성이 발생할 수 있는 한 가지 이유입니다.