진핵생물 병원체의 내성 기전

진핵생물 병원체인 곰팡이와 기생충은 다른 미생물과 동일한 광범위한 경로를 통해 약물에 대한 내성을 진화시킵니다. 즉, 약물 표적을 변경하거나, 약물을 제거 또는 해독하거나, 표적 경로를 증폭시키는 방식입니다. 사용 가능한 약물 계열이 적기 때문에 곰팡이와 기생충의 내성은 치료에 특히 심각한 제약이 되며, 전 세계적인 보건 및 식량 안보 문제로 점점 더 인식되고 있습니다.

Definition

진핵생물 병원체의 내성은 표적 부위 돌연변이 또는 과발현, 약물 유출 증가, 흡수 또는 활성화 감소, 표적 경로 우회 또는 증폭과 같은 변화로 인해 발생하는 곰팡이 또는 기생충 유기체의 약물 감수성이 유전적으로 감소하는 현상입니다.

Scope

이 주제는 항진균 아졸 및 에키노칸딘 내성과 항말라리아 내성을 주요 예시로 사용하여 곰팡이와 기생충이 항진균제 및 항기생충제에 내성을 갖게 되는 일반적인 기전을 조사합니다. 내성을 생물학적 및 약리학적 현상으로 다룹니다. 개별 사례에 대한 치료, 감수성 검사 해석 또는 용량 지침을 제공하지 않습니다.

Core questions

• 곰팡이와 기생충에서 내성을 유발하는 분자 경로는 무엇입니까?
• 표적 돌연변이와 약물 유출은 항진균제 내성에 어떻게 기여합니까?
• 항진균제 및 항말라리아 내성의 출현이 전 세계적인 우려 사항인 이유는 무엇입니까?

Key concepts

• 표적 부위 돌연변이(예: 아졸 내성의 ERG11/CYP51, 에키노칸딘 내성의 FKS)
• 표적 과발현 및 경로 증폭
• 약물 유출 펌프
• 흡수 감소 또는 세포 내 활성화 손상
• 내성의 전조로서의 스트레스 반응 및 내성
• 내성의 환경적 선택
• 약물 계열이 적다는 점을 고려할 때 내성은 제약이 됩니다.

Mechanisms

곰팡이의 경우, 아졸 내성은 일반적으로 약물 결합을 감소시키는 표적 유전자 ERG11/CYP51의 돌연변이, 해당 표적의 과발현, 그리고 세포 내 약물 농도를 낮추는 유출 펌프의 상향 조절로 인해 발생합니다. 에키노칸딘 내성은 일반적으로 글루칸 합성효소 표적을 암호화하는 FKS 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. 스트레스 반응 경로는 내성 발달의 발판을 제공하는 약물 내성을 부여할 수 있습니다. 기생충의 경우, 항말라리아 내성은 약물 축적 또는 기생충의 반응을 변경하는 변화를 통해 반복적으로 나타났으며, 아르테미시닌 감수성 감소는 기생충 제거 지연으로 나타납니다. 진핵생물 병원체 전반에 걸쳐 반복되는 경로는 변경되거나 증폭된 표적, 유효 약물 노출 감소(유출, 흡수, 활성화), 그리고 경로 우회이며, 임상 환경 및 일부 곰팡이의 경우 환경적 환경에서 약물 압력에 의해 선택이 주도됩니다.

Clinical relevance

내성은 침습성 진균 감염 및 말라리아에 대한 이미 제한된 치료 옵션을 더욱 좁히므로, 내성 감지 및 기존 약물의 관리는 효능 유지를 위해 중요합니다. 이 항목은 교육적 참고를 위해 내성의 생물학을 설명하며, 개별 환자의 내성 감염 관리에 대한 지침을 제공하지 않습니다.

Epidemiology

항진균제 내성은 여러 병원체와 환경에서 보고되었으며 인간 건강 및 식량 안보에 대한 새로운 위협으로 간주되는 반면, 항말라리아 내성(특히 동남아시아에서 처음 기록된 아르테미시닌 감수성 감소)은 말라리아 통제에 반복적인 장애물이었습니다.

History

내성은 항기생충 및 항진균 치료의 역사 전반에 걸쳐 그림자처럼 따라다녔습니다. 오래된 약물을 퇴출시킨 항말라리아 내성의 연속적인 파동부터 아졸 내성 곰팡이의 확산에 이르기까지 말입니다. 2000년대 후반 아르테미시닌 감수성 감소가 기록되고 환경적으로 유도된 항진균제 내성에 대한 인식이 높아지면서, 사용 가능한 소수의 약물 계열이 침식될 수 있다는 우려가 커졌습니다.

Debates

아졸 내성 곰팡이의 증가를 촉진하는 요인은 무엇입니까?

내성은 임상 약물 사용과 일부 곰팡이의 경우 환경에서 농업용 아졸 살균제 노출에 의해 선택되며, 각 원인의 기여도와 의학 및 농업 전반에 걸친 관리가 어떻게 이루어져야 하는지에 대한 논쟁을 불러일으킵니다.

Key figures

• Matthew Fisher
• Leah Cowen
• Arjen Dondorp

Seminal works

• cowen-2015
• fisher-2018
• dondorp-2009

Frequently asked questions

곰팡이는 어떻게 아졸 항진균제에 내성을 갖게 됩니까?

일반적인 경로는 약물 결합을 약화시키는 표적 유전자 ERG11/CYP51의 돌연변이, 표적의 과발현, 그리고 약물의 세포 내 농도를 감소시키는 유출 펌프의 활동 증가를 포함합니다.

곰팡이와 기생충에게 내성이 특히 우려되는 이유는 무엇입니까?

항진균제 및 항기생충제 계열이 몇 개밖에 없기 때문에, 단 하나의 계열에 대한 내성도 옵션을 크게 좁히며, 말라리아 및 침습성 진균 감염과 같은 질병의 경우 효과적인 대안이 거의 없을 수 있습니다.