항진균제 내성 기전

항진균제 내성 기전은 곰팡이가 약물에 노출되었을 때 생존하는 분자 전략으로, 이 약물들은 곰팡이를 억제하거나 사멸시켜야 합니다. 항진균제 종류가 적기 때문에, 특정 계열의 약물에 대한 내성 발생은 큰 영향을 미치며, 변형된 표적, 표적 증가, 약물 유출, 적응 스트레스 반응과 같은 일련의 기전들이 모든 약물 계열에서 반복적으로 나타납니다.

Definition

항진균제 내성은 곰팡이가 민감하거나 민감할 것으로 예상되는 항진균제에 대한 감수성이 감소하는 현상입니다. 내성 기전은 이러한 감수성 감소를 유발하는 분자적 및 생리적 변화, 즉 표적 변형, 표적 과발현, 약물 유출, 경로 우회, 그리고 적응 스트레스 반응을 의미합니다.

Scope

이 항목은 항진균제 내성의 주요 범주를 다룹니다: 약물 표적의 변형, 표적의 과발현, 능동적 유출, 우회 및 스트레스 반응 경로, 그리고 생물막 관련 내성, 더불어 내재적 내성과 획득 내성 간의 구별을 포함합니다. 이는 내성이 어떻게 작동하는지에 대한 참고 설명이며, 임상적 지침은 아닙니다.

Core questions

• 내재적 내성과 획득 내성의 차이점은 무엇입니까?
• 단일 표적 돌연변이가 한 계열의 약물 결합을 어떻게 감소시킵니까?
• 유출 펌프가 특히 아졸계 약물에 중요한 이유는 무엇입니까?
• 스트레스 반응과 생물막은 고전적인 내성과 구별되는 내성을 어떻게 생성합니까?

Key concepts

• 내재적 내성 대 획득 내성
• 표적 변형 (ERG11/CYP51 및 FKS 돌연변이)
• 표적 과발현
• 유출 펌프 상향 조절 (ABC 및 MFS 수송체)
• 우회 및 보상 경로
• Hsp90 및 칼시뉴린 스트레스 반응 신호
• 생물막 관련 내성
• 다제내성

Mechanisms

내성은 Cowen 등(2014)과 Ghannoum 및 Rice(1999)에 의해 약물 계열 전반에 걸쳐 분류된 반복적인 기전들을 통해 발생합니다. 표적 변형 — 아졸계 약물의 경우 ERG11/CYP51 또는 에키노칸딘계 약물의 경우 FKS 유전자의 점 돌연변이 — 은 약물 결합력을 낮춥니다. 표적 과발현은 약물이 억제해야 하는 효소의 양을 증가시킵니다. 유출 수송체(ATP 결합 카세트 및 주요 촉진제 슈퍼패밀리 펌프)의 상향 조절은 아졸계 약물이 작용하기 전에 배출시켜 아졸 내성의 주요 원인이 됩니다. 이 외에도 곰팡이는 스테롤 생합성을 재구성하여 차단된 단계를 우회할 수 있으며, 샤페론 Hsp90과 포스파타제 칼시뉴린을 중심으로 하는 스트레스 반응 회로는 약물 스트레스에 대해 세포를 완충시켜 내성 표현형을 안정화시킵니다. 생물막은 추가적인, 주로 비유전적 내성을 부여합니다. 내성은 종에 내재적이거나 약물 압력 하에서 획득될 수 있습니다.

Clinical relevance

내성 표현형의 기전을 아는 것은 감수성 검사가 어떻게 수행되고 해석되는지, 그리고 특정 종이 왜 치료하기 더 어려운지에 대한 정보를 제공합니다. 다제내성 유기체의 출현은 이러한 기전을 공중 보건의 우선순위로 만듭니다(Perlin et al., 2017). 이 항목은 내성이 어떻게 발생하고 연구되는지를 설명하며, 개별 환자의 치료법 선택을 위한 근거가 아닙니다.

Epidemiology

내성은 종과 약물 계열에 따라 불균등하게 분포되어 있습니다. Aspergillus fumigatus 및 Candida 종의 아졸 내성은 전 세계적으로 보고가 증가하고 있으며, 여러 항진균제 계열에 자주 내성을 보이고 의료 관련 전파가 가능한 Candida auris의 출현은 곰팡이의 다제내성에 대한 우려를 증폭시켰습니다(Jeffery-Smith et al., 2018).

History

1980년대 이후 항진균제 사용이 확대되면서 각 약물 계열마다 내성이 뒤따랐고, 이 분야는 치료 실패를 설명하는 것에서 분자적 기반을 해부하는 방향으로 전환되었습니다. Ghannoum과 Rice(1999)의 계열 간 종합 연구와 Cowen 등(2014)의 후속 기전 검토는 이러한 변화를 나타내며, 2010년대경 다제내성 Candida auris의 출현은 항진균제 내성을 새로운 글로벌 위협으로 재정의했습니다.

Debates

곰팡이에서 내성과 내성을 어떻게 구별해야 합니까?

고전적인 내성은 억제 농도의 안정적인 증가를 반영하는 반면, 내성은 진정한 MIC 변화 없이 해당 농도 이상에서 하위 집단이 생존하도록 합니다. 이 둘을 분리하고 임상적 중요성을 판단하는 것은 활발히 연구되는 방법론적 문제입니다.

Key figures

• Leah Cowen
• Dominique Sanglard
• David Perlin
• P. David Rogers
• Mahmoud Ghannoum

Seminal works

• ghannoum-rice-1999
• cowen-2014

Frequently asked questions

내재적 항진균제 내성과 획득 항진균제 내성의 차이점은 무엇입니까?

내재적 내성은 종의 자연적인 특성으로, 이전 노출 여부와 관계없이 처음부터 약물에 감수성이 없는 상태를 의미합니다. 획득 내성은 이전에 감수성이 있던 유기체에서 약물 압력 하에 선택된 유전적 변화를 통해 발생합니다.

유출 펌프가 아졸 내성에서 그렇게 중요한 이유는 무엇입니까?

유출 펌프는 약물이 표적 효소에 도달하기 전에 곰팡이 세포 밖으로 능동적으로 수송합니다. 이러한 ABC 및 주요 촉진제 슈퍼패밀리 수송체의 상향 조절은 세포 내 약물 농도를 낮추며, 곰팡이가 아졸계 약물에 내성을 갖게 되는 가장 흔한 방법 중 하나입니다.