ファーマコゲノミクス研究における代表性バイアス

代表性バイアスとは、ファーマコゲノミクスの基盤となるコホート、参照データベース、検証研究において、一部の集団（圧倒的にヨーロッパ系の人々）が体系的に過剰に代表され、他の集団が過少に代表されることです。ファーマコゲノミクスの発見とアノテーションは研究対象集団に合わせて調整されるため、この不均衡は、過少に代表されるグループにとってエビデンス基盤を不完全で信頼性の低いものにしてしまいます。

Definition

ファーマコゲノミクスにおけるエビデンスの体系的な偏りであり、発見コホート、参照パネル、および検証研究が特定の集団（主にヨーロッパ系）を不均衡にサンプリングすることにより、人類全体に不均一に一般化される知見とツールを生み出す現象。

Scope

このトピックでは、ゲノムおよびファーマコゲノミクス研究における多様性のギャップの規模、それが研究結果にバイアスをかけるメカニズム、および公平性に対するその下流の影響について文書化しています。これは方法論的および参照的な概要であり、臨床的な推奨事項は提供しません。

Core questions

• ゲノムおよびファーマコゲノミクス研究において、集団はどの程度不均一に代表されていますか？
• 過少代表は、発見、アノテーション、検証にどのようなメカニズムでバイアスをかけますか？
• 多様性のギャップが公平性に与える影響は何ですか？
• ゲノムデータの多様性を拡大しているイニシアチブは何ですか？
• 代表性バイアスは、遺伝的予測因子の転用可能性とどのように相互作用しますか？

Key concepts

• 過剰代表と過少代表
• アサーテインメントバイアス
• 参照パネルの構成
• 予測因子の転用可能性（ポータビリティ）
• バリアントの解釈と再分類
• 多様なバイオバンクとコンソーシアム（例：TOPMed、H3Africa、All of Us）
• 健康格差

Mechanisms

バイアスはいくつかの段階で生じます。主にヨーロッパ系の参加者から得られた発見コホートは、そのグループに共通するバリアントを特定するため、他の場所で普及しているバリアントは発見されたり機能的にアノテーションされたりする可能性が低くなります。偏ったデータから構築された参照パネルは、十分に代表されている集団に対してはバリアントの帰属と解釈をより良く行いますが、そうでない集団に対しては劣ります。同じグループで実施された検証研究は、そこでの性能を確認しますが、他の場所での一般化可能性は未検証のままです。結果として、ポリジェニックスコアを含む遺伝的予測因子は、過少に代表される集団にはうまく適用されにくい傾向があり、これらの集団におけるバリアントは、不確実な意義を持つものとして分類されることが多くなります。最も遺伝的多様性を有するアフリカの集団は、そのバリアントの多くがヨーロッパ中心のリソースに単純に存在しないため、特に影響を受けます。

Clinical relevance

代表性バイアスは、特定の集団にとってファーマコゲノミクスに関する知見やツールが信頼できるかどうかを判断する上で中心的な要素です。この項目では、バイアスがどのように生じるか、そしてそれがエビデンスの完全性に何を意味するかを説明しており、臨床的なガイダンスではなく、個人の検査や治療については扱っていません。

Epidemiology

ゲノムワイド関連解析およびゲノム研究の監査では、研究対象者の大部分をヨーロッパ系の参加者が占めていることが繰り返し判明しており、これは世界人口における彼らの割合をはるかに上回っています。一方、アフリカ、ラテンアメリカ、および多くのアジア系および先住民集団は著しく過少に代表されており、このギャップは継続的な注目にもかかわらず、ごくゆっくりとしか縮小していません。

History

ゲノミクスにおける多様性の欠如に関する懸念は、ヨーロッパ系参加者の優位性を示したPopejoyとFullertonによる2016年の分析によって明確になり、Sirugoらが2019年に発表したギャップの持続性を文書化したレビューによってさらに裏付けられました。Martinらは（2019年）、非ヨーロッパ系集団におけるポリジェニックスコアの性能が劣り、格差を拡大させる可能性のある具体的な害を実証しました。NHLBI TOPMedプログラム、H3Africa、および大規模な多様なバイオバンクなどのイニシアチブは、この不均衡に対処するために部分的に立ち上げられました。

Debates

注目されているにもかかわらず、なぜ多様性のギャップは解消されないのでしょうか？

その説明には、根強い採用インフラ、資金調達パターン、疎外されたコミュニティ間の歴史的な不信感、方法論的な利便性などが含まれます。コメンテーターは、どの手段が最も効果的にギャップを埋めるかについて意見が分かれています。

Key figures

• Alice B. Popejoy
• Stephanie M. Fullerton
• Sarah Tishkoff
• Alicia R. Martin
• Charles Rotimi

Seminal works

• popejoy-2016
• sirugo-2019
• martin-2019

Frequently asked questions

ほとんどのゲノム研究がヨーロッパ系集団で行われていることがなぜ重要なのでしょうか？

ファーマコゲノミクスの発見、バリアントの解釈、および予測ツールは、研究対象集団に合わせて調整されます。それらのほとんどがヨーロッパ系集団である場合、得られる知識は他の集団にとって不完全で信頼性が低くなり、健康格差の一因となります。

多様なデータを追加することで問題は解決しますか？

コホートと参照パネルの多様性を拡大することは必要であり、役立ちますが、集団間で転用可能な分析方法と、コミュニティの信頼と公平な利益への配慮と組み合わせる必要があります。