ファーマコゲノミクスにおける祖先、多様性、および健康の公平性
この分野では、ヒトの遺伝的多様性、祖先、および構造的な不公平が、遺伝的変異が薬物応答にどのように影響するかを研究するファーマコゲノミクスをどのように形成するかを検証します。薬物代謝、輸送、および標的に影響を与える薬理遺伝学的変異は、集団間で頻度が異なること、またほとんどのゲノム研究がヨーロッパ系の人々を対象に行われてきたため、エビデンスベースは不均一であり、精密医療の恩恵を誰が受けるのかという疑問を提起しています。
Definition
集団の遺伝的変異、祖先、および健康の社会的・構造的決定要因が、ファーマコゲノミクス知識の生成、妥当性、および公平な適用をどのように共に形成するかを研究すること。
Scope
この分野は、ファーマコゲノミクスのアレル頻度が集団間でどのように異なるか、薬物応答予測に祖先がどのように利用され、また利用されないか、研究データにおける代表性の偏りが一般化可能性をどのように制限するか、そして実施をより公平にするにはどうすればよいかという4つの関連するテーマについて読者に説明します。また、人種や民族などの社会的カテゴリーを遺伝的祖先と区別します。これは概念的かつ参照的な概要であり、臨床的ガイダンスではありません。
Sub-topics
Core questions
- 臨床的に関連する薬理遺伝学的アレル頻度は、ヒト集団間でどのように異なりますか？
- 薬物応答を予測するために、直接測定された遺伝子型を超えて、遺伝的祖先が情報を提供する場合はいつですか？
- ヨーロッパ系参加者の過剰な代表性は、ファーマコゲノミクスエビデンスをどのように偏らせますか？
- 人種や民族の社会的カテゴリーと遺伝的祖先を区別するものは何ですか、そしてその区別が重要なのはなぜですか？
- ファーマコゲノミクス検査と実施は、健康格差を拡大するのではなく、縮小するようにどのように設計できますか？
Key concepts
- 薬理遺伝学的アレル頻度の変動
- 遺伝的祖先と人種・民族
- ゲノムデータベースにおける代表性の偏り
- 集団間での遺伝的予測因子の転用可能性（ポータビリティ）
- 健康の公平性と構造的決定要因
- 多様な参照パネル
- スター（*）アレル命名法と集団カバレッジ
Mechanisms
薬理遺伝学的変異（例えば、多くの薬物を代謝するチトクロームP450遺伝子における変異）は、突然変異、選択、遺伝的浮動、および移動を通じて、異なる祖先集団で発生し、異なる頻度で浮動しました。その結果、ある集団で一般的な変異が、別の集団では稀であるか存在しない場合があり、ある集団向けに最適化された検査パネルが、別の集団では機能的に重要なアレルを見逃す可能性があります。遺伝的祖先は、この根底にあるアレル頻度構造の代理として機能し得ますが、それは粗いものであり、利用可能な場合は直接測定された遺伝子型の方がより情報を提供します。発見コホート、参照データベース、および検証研究がヨーロッパ系の参加者から不均衡に抽出されると、代表性の偏りが生じ、アレル機能アノテーションと予測モデルが主にそのグループに合わせて調整され、他の場所ではうまく転用されません。
Clinical relevance
祖先と多様性を理解することは、ファーマコゲノミクスエビデンスが特定の患者集団に適用されるかどうかを評価し、現在の知識が不完全である可能性のある場所を予測するために中心的な役割を果たします。この項目では、エビデンスベースがどのように形成され、どこにギャップがあるかを説明します。投薬量、検査、または治療に関する推奨事項は提供しません。これらは、検証済みの臨床ガイドラインおよび資格のある専門家によるケアに属します。
Epidemiology
ゲノムワイド関連研究およびファーマコゲノミクス研究の繰り返しの監査により、ヨーロッパ系の参加者が世界人口に占める割合に比べて著しく過剰に代表されている一方で、アフリカ系、アメリカ先住民、および多くのアジア系および混血集団が過小に代表されていることが判明しています。この偏りは、ファーマコゲノミクスデータベースおよび予測モデルが検証された集団に伝播しています。
History
初期の薬理遺伝学は、20世紀半ばに薬物代謝における集団差を指摘しましたが、ゲノム研究が人類をいかに不均一にサンプリングしたかという大規模な文書化は後になって行われました。PopejoyとFullerton（2016年）およびSirugoらの研究者（2019年）による解説は、この分野の多様性の欠如に対する懸念を明確にし、Martinらの研究者（2019年）による研究は、主にヨーロッパのコホートで構築された予測因子が、他の集団では性能が低下し、格差を拡大する可能性があることを示しました。これと並行して、Borrellらの研究者（2021年）は、人種の社会的カテゴリーを遺伝的祖先から切り離すようこの分野に促しました。
Debates
- ファーマコゲノミクス予測において、人種や民族を使用すべきでしょうか？
- 遺伝子型判定が利用できない場合、社会的カテゴリーはアレル頻度の不完全な代理として機能し得ると主張する者もいますが、これは社会的構成概念と生物学的構成概念を混同し、偏りを埋め込み、直接的な遺伝子測定と構造的決定要因への注意に置き換えるべきだと警告する者もいます。
- 多様性のギャップを埋める最善の方法は何ですか？
- アプローチは、過小評価されている集団の募集を拡大し、多様な参照パネルを構築することから、予測因子がより良く転用されるように分析方法を変更することまで多岐にわたり、優先順位、資金調達、およびコミュニティの信頼について議論があります。
Key figures
- Sarah Tishkoff
- Esteban Gonzalez Burchard
- Alicia R. Martin
- Stephanie M. Fullerton
- Charles Rotimi
Related topics
Seminal works
- popejoy-2016
- sirugo-2019
- martin-2019
- borrell-2021
Frequently asked questions
- なぜ祖先が薬物応答にとって重要なのでしょうか？
- 薬物の体内処理や応答に影響を与える変異は、異なる祖先集団で異なる頻度で発生するため、特定のファーマコゲノミクス的知見の関連性は集団によって異なる可能性があります。祖先は、この根底にある変異の粗い代理であり、測定された遺伝子型の方がより正確です。
- 遺伝的祖先は人種と同じですか？
- いいえ。遺伝的祖先は測定可能な共通の血統とアレル頻度パターンを記述するのに対し、人種と民族は社会的カテゴリーです。これらは相関関係にありますが同等ではなく、互換性があるものとして扱うと偏りが生じる可能性があります。