タンパク質品質管理と小胞体ストレス応答

タンパク質品質管理は、ミスフォールドしたタンパク質を検出し、その運命を決定する監視システムから構成されます。多くの分泌タンパク質や膜タンパク質がフォールディングし、ジスルフィド結合を獲得する小胞体では、未フォールドタンパク質の蓄積が小胞体ストレス応答（UPR）を引き起こします。UPRは、フォールディングのバランスを回復させるか、ストレスが持続する場合は細胞を死に至らしめるシグナル伝達ネットワークです。

Definition

小胞体タンパク質品質管理は、小胞体におけるフォールディングを監視する一連のメカニズムであり、小胞体ストレス応答は、未フォールドタンパク質が蓄積した際に、主にIRE1、PERK、およびATF6を介して伝達され、フォールディング能力、翻訳、および分解を調整するストレスシグナル伝達ネットワークです。

Scope

本項目では、小胞体におけるフォールディングと酸化的タンパク質修飾、ミスフォールドタンパク質の認識、UPRの3つの経路、および小胞体関連分解（ERAD）について扱います。これは小胞体品質管理の生化学に関する参照概要であり、臨床的ガイダンスではありません。

Core questions

• タンパク質は小胞体でどのようにフォールディングし、酸化的に成熟するのか？
• 細胞は未フォールドタンパク質の蓄積をどのように感知するのか？
• UPRの経路はどのようにフォールディングの恒常性を回復させるのか？
• 最終的にミスフォールドした小胞体タンパク質はどのように認識され、分解されるのか？

Key concepts

• 小胞体フォールディング環境
• ジスルフィド結合形成とプロテインジスルフィドイソメラーゼ
• BiP/GRP78センシング
• IRE1とXBP1スプライシング
• PERKとeIF2-alphaリン酸化
• ATF6プロセシング
• 小胞体関連分解（ERAD）
• 適応とアポトーシス

Key theories

3経路UPRシグナル伝達

小胞体ストレスは、IRE1、PERK、ATF6の3つのセンサーによって伝達され、これらが協調してタンパク質流入を減らし、フォールディング能力を拡大し、分解を促進します。持続的な活性化は、適応からアポトーシスへと出力が変化します。

小胞体関連分解（ERAD）

ミスフォールドした小胞体タンパク質は認識され、細胞質ゾルに逆輸送され、ユビキチン化され、プロテアソームによって分解されます。これにより、小胞体品質管理とユビキチン-プロテアソームシステムが結合されます。

Mechanisms

分泌タンパク質および膜タンパク質は小胞体ルーメンでフォールディングします。小胞体ルーメンは酸化的な環境であり、プロテインジスルフィドイソメラーゼなどの酵素がジスルフィド結合の触媒と再編成を行い、レクチンシャペロンが糖タンパク質のフォールディングを補助します。シャペロンであるBiP/GRP78は露出した疎水性領域に結合し、未フォールドタンパク質が蓄積するとBiPは再分布し、3つのUPRセンサーが活性化されます。IRE1はXBP1 mRNAをスプライシングして転写因子を生成し、小胞体容量を拡大します。PERKはeIF2-alphaをリン酸化して一般的な翻訳を抑制しつつ、ストレス応答メッセージを選択的に促進します。ATF6はゴルジ体へ輸送され、プロテオリシスによって活性化されて転写因子となります。これらの経路は協調してタンパク質負荷を軽減し、シャペロンとフォールディング酵素を増加させ、ERADを上方制御します。ERADは、最終的にミスフォールドしたタンパク質をユビキチン-プロテアソーム分解のために逆輸送します。ストレスが解消されない場合、シグナル伝達はアポトーシスを促進します。

Clinical relevance

慢性的な小胞体ストレスとUPRの活性化は、代謝性疾患、神経変性疾患、その他の疾患の文脈で研究されており、この経路はトランスレーショナルリサーチの領域です。本項目は基礎となる細胞生物学を提示するものであり、診断や治療の推奨を提供するものではありません。

Evidence & guidelines

ここに要約されているモデルは、RonとWalter、およびSchröderとKaufmanによってレビューされた小胞体ストレスシグナル伝達とERADに関する分子生物学的および細胞生物学的研究に基づいています。臨床ガイドラインに由来するものではありません。

History

UPRは、まずIRE1センサーを介して酵母で初めて定義され、その後、1990年代後半から2000年代にかけてPERKとATF6の発見およびXBP1のスプライシング制御の発見により哺乳類に拡張されました。並行して、ER関連分解は、ミスフォールドした小胞体タンパク質がプロテアソーム分解のために細胞質ゾルに戻される経路として特徴づけられ、小胞体品質管理がより広範なプロテオスタシスネットワークと統合されました。

Debates

適応的UPRから細胞死への切り替えを決定するものは何か？

各UPR経路の持続時間と強度がどのように統合され、細胞が恒常性の回復からアポトーシスへと傾くのかは完全には解明されていません。IRE1とPERKの出力の異なる減衰がその一因として提案されています。

Key figures

• Peter Walter
• David Ron
• Randal J. Kaufman
• Kazutoshi Mori
• Jeffrey L. Brodsky

Seminal works

• ron2007
• walter2011
• schroder2005

Frequently asked questions

小胞体ストレス応答は何によって引き起こされますか？

小胞体における未フォールドまたはミスフォールドタンパク質の蓄積は、シャペロンBiPおよびセンサーIRE1、PERK、ATF6によって感知され、タンパク質負荷とフォールディング能力のバランスを回復させるシグナル伝達を活性化します。

小胞体はフォールディングできないタンパク質をどのように排除しますか？

小胞体関連分解（ERAD）を介して排除します。最終的にミスフォールドしたタンパク質は認識され、小胞体膜を越えて細胞質ゾルに移動し、ユビキチンで標識され、プロテアソームによって分解されます。