細胞ストレス応答シグナル伝達

細胞ストレス応答シグナル伝達は、低酸素、ミスフォールドタンパク質の蓄積、酸化的損傷、高温など、ホメオスタシスからの逸脱を細胞が感知し、細胞を保護する適応応答を誘発するか、損傷が修復不可能な場合には細胞死を誘導する、保存された分子経路の集合体です。これらの経路は共通の論理を共有しています。すなわち、センサーが撹乱を検出し、シグナルが伝達され、転写または翻訳後プログラムが作動してバランスを回復させます。

Definition

細胞ストレス応答シグナル伝達とは、生理学的または環境的ストレス因子を検出し、それらを適応的な細胞保護プログラムへと変換するシグナル伝達ネットワークを指します。このプログラムは、保護遺伝子の転写誘導から翻訳再プログラミング、そして適応が失敗した場合には制御された細胞死に至るまで多岐にわたります。

Scope

この分野では、主要なストレス応答シグナル伝達システム、すなわち、低酸素誘導因子を介した低酸素シグナル伝達、小胞体ストレスに対する小胞体ストレス応答、酸化ストレスとレドックスシグナル伝達、および分子シャペロンを伴う熱ショック応答について、読者に概説します。各システムがシグナル伝達の中でどのように位置づけられるかを枠組み化し、詳細なメカニズムは個々のトピックエントリで扱われます。

Sub-topics

• Heat Shock Proteins and Molecular Chaperones
• Hypoxia Signaling and HIF Pathway
• Oxidative Stress Signaling
• Unfolded Protein Response and ER Stress

Core questions

• 細胞は、許容できる撹乱と、保護的または最終的な応答を必要とする撹乱をどのように区別するのでしょうか？
• どのようなセンサーとトランスデューサーが、物理的または化学的ストレスを明確な転写または翻訳プログラムに変換するのでしょうか？
• 異なるストレス経路は、どのように構成要素を共有し、適応、細胞老化、またはアポトーシスといった共通の運命に収束するのでしょうか？

Key concepts

• ホメオスタシスと適応
• ストレスセンサーとトランスデューサー
• 転写再プログラミング
• 翻訳減衰
• 適応的応答と最終的応答
• ストレス経路間のクロストーク

Key theories

プロテオスタシスネットワーク

タンパク質ホメオスタシスは、シャペロン、フォールディング、輸送、分解機構からなる相互接続されたネットワークによって維持されており、その能力はストレス応答シグナル伝達によって動的に調整され、その破綻が多くの変性疾患の根底にあるという見方です。

保存された最小ストレスプロテオーム

種間の比較分析から提案されたもので、ストレス応答タンパク質と経路のコアセットが進化的に保存されており、高分子損傷に対する細胞の普遍的な防御を形成するというものです。

Mechanisms

ストレス応答システム全体にわたって、繰り返し現れる構造があります。それは、特定のホメオスタシス変数を監視する専用のセンサーが存在し、その変数が許容範囲を超えて逸脱すると、センサーが状態を変化させ、シグナルを伝播するというものです。酸素感知においては、プロリルヒドロキシラーゼが酸素利用可能性と低酸素誘導因子の安定性を結びつけます。小胞体では、膜貫通型センサーがミスフォールドタンパク質の負荷を検出します。レドックス感受性システインは、活性酸素種を転写因子活性化へと変換します。そして、ミスフォールドタンパク質が蓄積すると、熱ショック因子が放出され、シャペロンの発現を促進します。下流のプログラムはしばしば重複し、シャペロン、キナーゼ、転写因子を共有しており、これにより細胞は複数のストレスを統合して、ホメオスタシスの回復と細胞死の誘発との間で段階的な決定を下すことができます。

Clinical relevance

ストレス応答シグナル伝達は、虚血性疾患、神経変性疾患、代謝性疾患、炎症性疾患、および腫瘍性疾患に広く関与しています。これは、腫瘍、虚血組織、変性神経細胞のいずれにおいても、これらの経路が活性化されるためです。この分野は、これらのシグナル伝達システムがどのように機能し、なぜ疾患生物学において繰り返し現れるのかを説明するために提示されています。メカニズムを記述するものであり、個々の診断や治療の決定の根拠となるものではありません。

History

構成要素となる経路は、20世紀後半から21世紀初頭にかけて独立して発見されました。熱ショック応答は1960年代から1980年代に、低酸素誘導因子は1990年代に、小胞体ストレス応答とレドックスシグナル伝達はほぼ同時期に発見され、その後、ホメオスタシス監視という共通のテーマのバリエーションとして認識されるようになりました。比較研究により、これらは保存された細胞ストレス応答という概念に統合されました。

Key figures

• Gregg L. Semenza
• Peter Walter
• David Ron
• Richard I. Morimoto

Seminal works

• kultz-2005
• balch-2008

Frequently asked questions

異なる細胞ストレス応答を統一するものは何ですか？

それぞれがセンサー-トランスデューサー-エフェクターの論理に従い、特定のホメオスタシス撹乱を検出し、保護プログラムを活性化します。また、これらの経路は多くの構成要素を共有しており、細胞が複数のストレスを単一の適応的または最終的な決定に統合することを可能にします。

ストレス応答は、いつ保護的ではなく有害になるのでしょうか？

ストレスが経路の適応能力を超えて重度または長期にわたる場合、当初細胞を保護していた同じシグナル伝達が、細胞老化や制御された細胞死を促進するように切り替わることがあります。