小胞体ストレスと小胞体ストレス応答

小胞体ストレス応答（UPR）は、小胞体（ER）のタンパク質折りたたみ能力を監視し、保護するシグナル伝達システムです。小胞体ルーメンに未折りたたみタンパク質やミスフォールドタンパク質が蓄積する状態（小胞体ストレスと呼ばれる）になると、3つの膜貫通型センサーが活性化され、タンパク質折りたたみ負荷の軽減、折りたたみ能力の拡大、欠陥タンパク質の除去が行われます。ストレスが解消されない場合、同じ経路が細胞死を誘発する方向に切り替わります。

Definition

小胞体ストレス応答は、小胞体から核へのシグナル伝達システムであり、センサーであるIRE1、PERK、ATF6が小胞体におけるミスフォールドタンパク質の蓄積を検出し、折りたたみ恒常性を回復させる転写および翻訳プログラムを開始するか、ストレスが解消されない場合には細胞を死に至らせます。

Scope

この項目では、後生動物のUPRの3つの経路（IRE1、PERK、ATF6）について、それぞれがどのように小胞体ストレスを感知し伝達するのか、それらが共同で調整する適応プログラム、そして適応からアポトーシスへの切り替えについて解説します。これは細胞ストレス応答シグナル伝達におけるメカニズムに関する参照であり、臨床的なガイダンスを提供するものではありません。

Core questions

• 細胞はどのようにしてERタンパク質折りたたみ需要が能力を超過していることを検出するのか？
• 3つのUPR経路はそれぞれどのようにしてERストレスを異なる遺伝子発現変化へと伝達するのか？
• UPRがストレスを適応的に解消するか、アポトーシスを誘発するかを決定する要因は何か？

Key concepts

• 小胞体ストレス
• IRE1とXBP1スプライシング
• PERKとeIF2-アルファリン酸化
• ATF6プロテオリシス活性化
• BiP/GRP78シャペロン
• 小胞体関連分解（ERAD）
• 翻訳減衰

Key theories

UPRの3経路センサーモデル

ERストレスが3つの並行する膜貫通型センサー（IRE1、PERK、ATF6）によって検出され、これらが共同で一般的な翻訳を減衰させ、シャペロンおよび折りたたみ能力を拡大し、ER関連分解を強化し、それらの出力を統合して段階的な応答を形成するという枠組み。

適応から終末へのUPRスイッチ

UPRは初期には細胞保護的であるが、慢性または重度のERストレス下ではアポトーシスシグナル伝達へと再プログラムされるため、ストレスの持続時間と強度が細胞の運命を決定するというモデル。

Mechanisms

蓄積したミスフォールドタンパク質は、3つのセンサーのルーメンドメインからERシャペロンBiPを滴定し、それらを活性化させます。エンドリボヌクレアーゼであるIRE1は、XBP1メッセンジャーRNAをスプライシングして、シャペロン遺伝子およびERAD遺伝子を誘導する転写因子を生成します。PERKは翻訳開始因子eIF2-アルファをリン酸化し、一般的なタンパク質合成を減衰させて流入する折りたたみ負荷を軽減するとともに、ATF4の翻訳を選択的に促進します。ATF6はゴルジ体へ移行し、そこで切断されて転写因子フラグメントを放出し、スプライシングされたXBP1と同様に、折りたたみおよび分解機構の発現を促進します。これらの経路は共同で折りたたみ能力を拡大し、欠陥タンパク質を除去します。恒常性が回復しない場合、持続的なシグナル伝達はアポトーシス促進性の出力へと移行します。

Clinical relevance

小胞体ストレスとUPRシグナル伝達は、代謝性疾患、分泌細胞生物学、神経変性疾患、および癌に関与しており、これらの疾患ではタンパク質処理組織における慢性的なストレスがこれらの経路を活性化します。この項目は、疾患生物学を明確にするためのシグナル伝達メカニズムを記述するものであり、個々の診断や治療の決定の根拠となるものではありません。

History

UPRは酵母で最初に定義され、1990年代初頭にIRE1センサーとERシャペロンの転写誘導が特定されました。その後、PERKおよびATF6経路が後生動物で特徴づけられ、3つのセンサーアーキテクチャが確立されました。その後の研究により、UPRは単純なストレス経路から、細胞の運命決定も制御する恒常性調節因子へと再構築されました。

Key figures

• Peter Walter
• David Ron
• Kazutoshi Mori
• Randal J. Kaufman
• Claudio Hetz

Seminal works

• ron-walter-2007
• walter-ron-2011

Frequently asked questions

小胞体ストレスとは何ですか？

小胞体ストレスとは、折りたたみ需要がオルガネラの能力を超過するために、未折りたたみタンパク質やミスフォールドタンパク質が小胞体に蓄積する状態であり、これが小胞体ストレス応答を活性化します。

同じ経路が細胞を保護し、かつ殺すことができるのはなぜですか？

ERストレスが軽度で一時的な場合、UPRは折りたたみ恒常性を回復させますが、ストレスが重度または長期にわたる場合、同じセンサーがシグナル伝達をアポトーシスへと再プログラムするため、結果はストレスの強度と持続時間によって異なります。