オートファジーと選択的タンパク質分解

オートファジーは、タンパク質、凝集体、細胞小器官を含む細胞質物質を分解およびリサイクルのためにリソソームに送達するリソソーム分解経路である。かつては飢餓に対する非選択的なバルク応答と見なされていたが、現在では、プロテアソームを補完してプロテオスタシスを維持する、特定のカーゴを認識する選択的経路を含むことが理解されている。

Definition

オートファジーは、二重膜のオートファゴソームが細胞質カーゴを包み込み、分解のためにリソソームと融合するプロセスである。選択的オートファジーは、カーゴ受容体を使用して、ユビキチン化されたタンパク質凝集体や損傷した細胞小器官などの特定の基質をこの分解の標的とする。

Scope

この項目では、マクロオートファジーの中心的メカニズム、栄養およびストレスシグナル伝達によるその調節、ならびにユビキチン化された凝集体や損傷した細胞小器官に対してオートファジーを選択的にするカーゴ受容体メカニズムについて述べる。これはオートファジーの生化学に関する参照概要であり、臨床的ガイダンスを提供するものではない。

Core questions

• 細胞はどのようにオートファゴソームを形成し、カーゴをリソソームに送達するのか？
• オートファジーは栄養およびストレスシグナルによってどのように調節されるのか？
• オートファジーは特定のカーゴに対してどのように選択性を達成するのか？
• オートファジーとプロテアソームはタンパク質ターンオーバーの責任をどのように分担しているのか？

Key concepts

• マクロオートファジー
• オートファゴソームとリソソームの融合
• Atgタンパク質とLC3脂質化
• mTORとAMPKによる調節
• カーゴ受容体（p62/SQSTM1）
• ユビキチン依存性選択性
• アグレファジーとマイトファジー
• プロテアソームとの相補性

Key theories

Atgを介したオートファゴソーム形成

LC3/Atg8を脂質化するユビキチン様結合システムを含む、保存された一連のオートファジー関連（Atg）タンパク質が、隔離膜を核形成し、カーゴを包み込むオートファゴソームへと拡大させる。

受容体介在性選択的オートファジー

p62/SQSTM1などのカーゴ受容体は、ユビキチン化された基質を膜結合型LC3に橋渡しし、オートファジーがバルクで作用するだけでなく、凝集体や損傷した細胞小器官を選択的に認識し分解することを可能にする。

Mechanisms

マクロオートファジーでは、mTORやAMPKなどのシグナル伝達インテグレーターが栄養およびエネルギー状態を感知し、開始を制御する。誘導されると、保存された一連のAtgタンパク質が隔離膜（ファゴフォア）を核形成する。2つのユビキチン様結合システムがその伸長を促進し、これにはLC3/Atg8の膜への脂質化が含まれる。膜は伸長し、細胞質カーゴを囲んで閉鎖し、二重膜のオートファゴソームを形成する。これはリソソームと融合し、加水分解酵素が内容物を分解してリサイクルする。選択性は、基質上のユビキチンと形成中のオートファゴソーム上の脂質化されたLC3を同時に結合するカーゴ受容体から生じ、ユビキチン化された凝集体（アグレファジー）やミトコンドリアなどの損傷した細胞小器官（マイトファジー）の標的クリアランスを可能にする。これにより、オートファジーはユビキチン-プロテアソームシステムのパートナーとなり、プロテアソームが処理できない大きな凝集体などの基質を処理する。

Clinical relevance

オートファジーは神経変性疾患、癌、感染症、老化との関連で研究されており、その調節は研究分野である。この項目は細胞生物学を背景知識として提示しており、診断や治療の推奨を提供するものではない。

Evidence & guidelines

このメカニズムの全体像は、大隅良典に2016年のノーベル生理学・医学賞が授与されたAtgメカニズムに関する遺伝学的および細胞生物学的研究、ならびに選択的オートファジー受容体に関する研究に基づいている。これは臨床ガイドラインから導き出されたものではない。

History

リソソームによる自己消化は1960年代にオートファジーと名付けられたが、その分子メカニズムは、1990年代に酵母の遺伝学的スクリーニングによってAtg遺伝子が特定されるまで不明であった。この研究に対して大隅は2016年のノーベル賞を受賞した。その後、哺乳類の対応物、LC3脂質化システム、および選択性を付与するカーゴ受容体が特徴づけられ、オートファジーはバルク飢餓応答から、プロテオスタシスネットワークの調節された、部分的に選択的な構成要素へと変貌した。

Debates

バルクオートファジーはどの程度非選択的なのか？

異なる条件下でのオートファジーが、ランダムに細胞質を分解するのか、それとも受容体によって導かれる選択性を通じて分解するのかという程度は、より多くのカーゴ受容体と選択的経路が特定されるにつれて、引き続き精緻化されている。

Key figures

• Yoshinori Ohsumi
• Noboru Mizushima
• Daniel J. Klionsky
• Beth Levine
• Ivan Dikic

Seminal works

• mizushima2011
• levine2008
• mizushima2011atg

Frequently asked questions

オートファジーは選択的ですか、非選択的ですか？

両方です。オートファジーは、例えば飢餓時に細胞質をバルクで分解することができますが、選択的な形態は、ユビキチン化された凝集体や損傷した細胞小器官などの特定の基質を標的とするためにカーゴ受容体を使用します。

オートファジーはプロテアソームをどのように補完しますか？

プロテアソームは個々のユビキチンタグ付きタンパク質を分解しますが、オートファジーは、プロテアソームが処理できないタンパク質凝集体や細胞小器官全体などのより大きな構造をクリアすることができます。これらが協力して、タンパク質および細胞小器官のターンオーバーの全範囲をカバーします。