タンパク質品質管理と分解

タンパク質品質管理とは、タンパク質が正しく折りたたまれ、必要とされているかを監視し、ミスフォールドしたタンパク質、損傷したタンパク質、またはもはや不要なタンパク質を除去する細胞システム一式のことである。主な分解経路は、個々のタンパク質を破壊のために標識するユビキチン-プロテアソーム系と、より大きな積荷をリソソームに送達するオートファジーの2つである。これらのシステムは、合成およびフォールディングと連携して、プロテオームのバランスを維持している。

Definition

タンパク質品質管理と分解とは、細胞におけるタンパク質の監視と処理のことであり、ミスフォールドしたタンパク質、損傷したタンパク質、または過剰なタンパク質が認識され、主にユビキチン-プロテアソーム系とオートファジーを介して破壊経路に送られ、プロテオーム全体のバランス（プロテオスタシス）を維持するものである。

Scope

このトピックでは、細胞が欠陥のあるタンパク質や過剰なタンパク質をどのように認識するか、ユビキチン-プロテアソーム経路、リソソーム分解とオートファジー、小胞体未折りたたみタンパク質応答、およびプロテオスタシスの概念について扱う。これは分子レベルの参照情報であり、臨床的なガイダンスを提供するものではない。

Core questions

• 細胞は破壊されるべきタンパク質をどのように認識するのか？
• ユビキチン-プロテアソーム系は個々のタンパク質をどのように選択し分解するのか？
• プロテアソームの代わりにオートファジーが使用されるのはどのような場合か？
• ミスフォールドしたタンパク質が蓄積した場合、細胞はどのように応答するのか？

Key concepts

• タンパク質品質管理
• ユビキチン-プロテアソーム系
• E1-E2-E3酵素カスケード
• 26Sプロテアソーム
• オートファジーとリソソーム
• 小胞体関連分解
• 未折りたたみタンパク質応答
• プロテオスタシス

Key theories

ユビキチンを介したプロテオリシス

選択的なタンパク質分解は、酵素カスケード（E1、E2、E3）を介してユビキチン鎖を基質に共有結合的に標識することで達成され、それらを26Sプロテアソームによる認識と破壊の標的とし、それによって制御された基質特異的なターンオーバーを提供する。

Mechanisms

ユビキチン-プロテアソーム系では、酵素カスケード（活性化E1、結合E2、基質選択E3リガーゼ）が標的タンパク質にユビキチン鎖を結合させ、その後26Sプロテアソームがこれを認識し、ペプチドに分解する（Hershko & Ciechanover, 1998; Pickart, 2001）。より大きな凝集体や集合体、および細胞小器官全体は、オートファジーによって包み込まれ、リソソームに送達される（Mizushima & Komatsu, 2011）。小胞体では、ミスフォールドしたタンパク質の蓄積が未折りたたみタンパク質応答を引き起こし、フォールディング能力と分解を調整する（Ron & Walter, 2007）。これらの経路は、プロテオスタシスネットワーク内で協調して作用し、タンパク質レベルと品質のバランスを維持している（Balch et al., 2008）。

Clinical relevance

分解の障害とミスフォールドしたタンパク質の蓄積は、神経変性疾患やその他の病態で研究されている特徴であり、プロテアソーム自体も薬理学的研究の標的となっている。この項目では、正常なメカニズムとその一般的な関連性について記述しており、個別の診断や治療の根拠となるものではない。

History

20世紀後半に、ユビキチン標識が制御されたタンパク質分解を指示することが発見され、2004年のノーベル化学賞によって認められたことで、選択的プロテオリシスが制御されたプロセスとして確立された（Hershko & Ciechanover, 1998）。オートファジーに関する研究（2016年のノーベル生理学・医学賞によって認められた）（Mizushima & Komatsu, 2011）と未折りたたみタンパク質応答に関する研究（Ron & Walter, 2007）は、品質管理をバルク分解とストレスシグナル伝達にまで拡大し、現代のプロテオスタシスフレームワークを確立した。

Key figures

• Aaron Ciechanover
• Avram Hershko
• Irwin Rose
• Cecile Pickart
• Yoshinori Ohsumi
• Peter Walter

Seminal works

• hershko-1998
• mizushima-2011
• balch-2008

Frequently asked questions

プロテアソームとオートファジーの違いは何ですか？

プロテアソームはユビキチンで標識された個々のタンパク質を分解するのに対し、オートファジーは凝集体や細胞小器官全体を含むより大きな積荷を取り込み、リソソームに送達します。これらは相補的な分解経路です。

細胞はなぜ、作ったばかりのタンパク質を破壊するのですか？

ミスフォールドしたタンパク質、損傷したタンパク質、またはもはや不要なタンパク質を除去することで、有害な蓄積を防ぎ、細胞がその必要性に応じてタンパク質レベルを調節できるようにし、プロテオームのバランスを維持します。