熱ショックタンパク質と分子シャペロン

熱ショックタンパク質（HSP）は、タンパク質のフォールディングを助け、細胞をプロテオ毒性ストレスから保護する分子シャペロンです。高温による誘導にちなんで名付けられましたが、タンパク質のミスフォールディングを引き起こす多くのストレスに応答します。その転写は熱ショック因子1（HSF1）によって制御されており、HSF1はミスフォールドしたタンパク質が蓄積すると活性化されるため、このシステムは細胞ストレス応答の細胞質アームを構成します。

Definition

熱ショックタンパク質は、ストレス誘導性の分子シャペロンであり、非天然型タンパク質の露出した疎水性領域に結合して、正しいフォールディングを促進し、凝集を防ぎ、リフォールディングまたは分解を助けます。その発現は、プロテオ毒性ストレスに応答して転写因子HSF1によって駆動されます。

Scope

この項目では、主要なシャペロンファミリー（HSP70、HSP90、低分子HSPなど）、それらが非天然型タンパク質を認識してリフォールディングする仕組み、およびHSF1熱ショック応答を介した発現の調節について扱います。これは細胞ストレス応答シグナル伝達におけるメカニズムに関する参照であり、臨床的なガイダンスを提供するものではありません。

Core questions

• 分子シャペロンは、タンパク質を自らフォールディングすることなく、フォールディングの助けが必要なタンパク質をどのように認識するのでしょうか？
• 細胞はミスフォールドしたタンパク質の負荷をどのように感知し、それをシャペロン誘導に変換するのでしょうか？
• シャペロンファミリーは、フォールディング、保持、脱凝集においてどのように役割分担しているのでしょうか？

Key concepts

• 分子シャペロン
• HSP70とそのコシャペロン
• HSP90シャペロン機構
• 低分子熱ショックタンパク質
• 熱ショック因子1（HSF1）
• 熱ショックエレメント（HSE）
• タンパク質凝集とリフォールディング

Key theories

HSF1駆動型熱ショック応答

蓄積するミスフォールドタンパク質が単量体HSF1からシャペロンを奪い、HSF1が三量体化し、熱ショックエレメントに結合してシャペロン遺伝子を誘導することで、シャペロン供給をフォールディング需要に合わせるフィードバックループを形成するというモデル。

シャペロン補助型プロテオスタシス

シャペロンがより広範なプロテオスタシスネットワーク内で機能し、ATP駆動型の基質結合と放出のサイクルを利用して、タンパク質をフォールディング、保持、脱凝集、または分解に引き渡し、バランスの取れた細胞プロテオームを維持するという見解。

Mechanisms

分子シャペロンは、正しくフォールディングされたタンパク質では埋もれているが、新生鎖やミスフォールドした鎖では露出している疎水性表面を認識します。HSP70は、Jドメインコシャペロンとヌクレオチド交換因子によって制御されるATP調節サイクルを介して短い疎水性セグメントに結合し、凝集を防ぎ、フォールディングを促進します。HSP90は、シグナル伝達キナーゼや受容体を含む特定のクライアントタンパク質に対して、自身のATPaseサイクルとコシャペロンを用いて成熟を促進します。低分子熱ショックタンパク質は、アンフォールディング中間体をリフォールディング可能な状態で保持します。これらのシャペロンの発現はHSF1によって制御されます。ストレス下では、ミスフォールドしたタンパク質がシャペロンをHSF1から隔離し、HSF1を三量体化させ、核に侵入させ、熱ショックエレメントに結合させ、シャペロン遺伝子を誘導することで、シャペロンの能力を需要に合わせます。

Clinical relevance

シャペロン生物学は、神経変性疾患を含むタンパク質ミスフォールディングおよび凝集疾患、ならびにHSP90が癌原性クライアントタンパク質を安定化させる癌に関連しています。この項目は、その生物学を明確にするためにシャペロンとHSF1のメカニズムを記述するものであり、個々の診断や治療の決定の根拠となるものではありません。

History

熱ショック応答は、1960年代初頭にショウジョウバエの染色体で温度上昇後のパフパターンとして初めて観察され、誘導されたタンパク質は後に熱ショックタンパク質として同定・命名されました。その後の数十年で、これらのタンパク質がタンパク質フォールディングの中心となる構成的および誘導性の分子シャペロンであり、そのストレス誘導が熱ショック因子によって制御されていることが確立され、細胞プロテオスタシスのより広範な概念の中に位置づけられました。

Key figures

• F. Ulrich Hartl
• Richard I. Morimoto
• Lea Sistonen
• Johannes Buchner

Seminal works

• vabulas-2010
• anckar-sistonen-2011

Frequently asked questions

熱だけでなく、より多くのものに応答するのに、なぜ熱ショックタンパク質と呼ばれるのですか？

それらは最初に熱によって誘導されるタンパク質として発見されましたが、同じシャペロンはタンパク質のミスフォールディングを引き起こす多くのプロテオ毒性ストレスによって誘導されるため、そのより広範な役割にもかかわらず、歴史的な名称が残っています。

細胞はストレス下でどのようにしてより多くのシャペロンを作ることを知るのですか？

ミスフォールドしたタンパク質は、転写因子HSF1からシャペロンを奪います。解放されたHSF1はシャペロン遺伝子を活性化するため、シャペロンの生産はミスフォールドしたタンパク質の負荷に比例して増加します。