分子シャペロンとタンパク質フォールディング

分子シャペロンは、最終的に折りたたまれた生成物の一部となることなく、他のタンパク質が機能的な三次元構造に到達し、それを維持するのを助けるタンパク質です。これらは新生鎖のフォールディングを助け、凝集を防止および逆転させ、プロテオームを正しく折りたたまれた状態に保つ細胞の能力の中心的な役割を担っています。

Definition

分子シャペロンは、他のタンパク質の非天然型コンフォメーションと相互作用し、正しいフォールディングを促進し、不適切な凝集を防ぎ、再フォールディング、脱凝集、または分解へのターゲティングを助けるタンパク質であり、成熟タンパク質に結合したままではありません。

Scope

この項目では、細胞内でのタンパク質フォールディングの原理、主要なシャペロンファミリーとそのATPを利用したフォールディング補助方法、凝集防止とミスフォールドタンパク質の選別におけるシャペロンの役割について概説します。これはフォールディング生化学の参照概要であり、臨床的ガイダンスを提供するものではありません。

Core questions

• 混み合った細胞環境でタンパク質はどのようにして天然のフォールドに到達するのか？
• 主要なシャペロンファミリーとは何か、そしてそれらはどのように機能するのか？
• シャペロンはどのようにして凝集を防止し、逆転させるのか？
• シャペロンは、タンパク質に別のフォールディング試行を与えるか、分解に委ねるかをどのように決定するのか？

Key concepts

• アンフィンセンの原理
• フォールディングエネルギーランドスケープ
• 高分子クラウディング
• Hsp70およびHsp40 (DnaK/DnaJ) システム
• シャペロニン (GroEL/GroES, TRiC/CCT)
• Hsp90システム
• ホールダーゼと脱凝集酵素
• タンパク質凝集

Key theories

フォールディングの熱力学的仮説（アンフィンセンの原理）

タンパク質の天然コンフォメーションは、そのアミノ酸配列によって決定され、コードされた構造は生理学的条件下での熱力学的最小値に対応します。シャペロンはこの構造を特定するのではなく、フォールディングを加速し、競合する凝集経路を抑制します。

シャペロン補助フォールディングと選別

ATP依存性シャペロンシステムは、非天然型タンパク質の露出した疎水性領域に反復サイクルを通じて結合し、基質にフォールディングの試みを繰り返し与え、フォールディングが失敗した場合には、隔離または分解へと振り分けます。

Mechanisms

フォールディングはアミノ酸配列によって低エネルギーの天然状態へと駆動されますが、混み合った細胞質では部分的にフォールドした中間体が疎水性表面を露出し、凝集のリスクがあります。シャペロンはこれらの表面を認識します。Hsp70システムは、Hsp40コシャペロンとヌクレオチド交換因子と共に、ATP調節サイクルで短い疎水性セグメントを結合および放出することで、鎖をフォールディング可能な状態に保ちます。細菌のGroEL/GroESや真核生物のTRiC/CCTのようなシャペロニンは、基質を凝集から保護されたチャンバー内に閉じ込め、そこでフォールディングが進行します。Hsp90システムは特定のクライアントタンパク質を成熟させます。脱凝集酵素と小型熱ショックタンパク質は、凝集の逆転または隔離を助けます。フォールディングが繰り返し失敗する場合、シャペロンは分解システムと協力し、基質を特定の品質管理コンパートメントに誘導することができます。

Clinical relevance

シャペロンの能力とタンパク質凝集は、神経変性疾患やその他のタンパク質ミスフォールディング疾患、および細胞ストレス応答の文脈で研究されており、シャペロン調節戦略は研究分野の一つです。この項目は基礎となる生化学を伝えるものであり、診断や治療の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

ここでの理解は、シャペロンシステムの構造的および生化学的研究、およびフォールディングの生体内分析に基づいており、Hartlらのレビューなどで要約されています。これは臨床ガイドラインから導かれたものではありません。

History

配列が構造を決定するという考えは、アンフィンセンによる20世紀半ばのリボヌクレアーゼ再フォールディング実験から生まれました。分子シャペロンという用語と、補助されたフォールディングが広範に存在するという認識は1980年代に現れ、熱ショックタンパク質がその原型となりました。1990年代から2000年代にかけてのGroEL/GroES、Hsp70、Hsp90システムの構造的および機能的研究により、ここに要約されているメカニズム的理解が確立されました。

Debates

シャペロニンは主に受動的なケージを提供するのか、それともフォールディングを積極的に再構築するのか？

シャペロニンによるカプセル化が単に凝集を防ぐだけなのか（アンフィンセンケージ）、それとも基質のフォールディングランドスケープを積極的に再形成するのかについては議論があり、受動的および能動的寄与の両方について証拠が引用されています。

Key figures

• F. Ulrich Hartl
• Arthur L. Horwich
• Christian B. Anfinsen
• Judith Frydman
• Helen Saibil

Seminal works

• hartl2002
• hartl2011
• balchin2016

Frequently asked questions

シャペロンはタンパク質にフォールディング情報を追加するのか？

いいえ。天然構造はアミノ酸配列によってコードされています（アンフィンセンの原理）。シャペロンはフォールドを特定するのではなく、凝集を防ぎ、フォールディングが効率的に進行するための好ましい環境を提供します。

なぜ多くのシャペロンは熱ショックタンパク質でもあるのか？

熱などのストレスはタンパク質のアンフォールディングと凝集を増加させるため、細胞はフォールディング能力を回復させるために熱ショック応答の一部としてシャペロンを誘導します。多くの構成的シャペロンもこのストレス誘導性の役割を共有しています。