ポリコーム群およびトリソラックス群タンパク質

ポリコーム群（PcG）タンパク質とトリソラックス群（TrxG）タンパク質は、それぞれ遺伝的に継承される抑制された遺伝子発現状態と活性な遺伝子発現状態を維持する、対立する2つのクロマチン制御システムです。これらは、ショウジョウバエにおいてホメオティック（Hox）遺伝子パターンの維持因子として遺伝学的に最初に定義され、細胞記憶の典型的な分子機構であり、多くの細胞分裂を通じて発生上の決定を安定に保ちます。

Definition

ポリコーム群タンパク質は、遺伝的に継承される転写抑制を確立し維持するクロマチン複合体（特にPRC1およびPRC2）であり、一方、トリソラックス群タンパク質は、遺伝的に継承される転写活性を維持する対抗する複合体です。これらは共に、発生中に設定された遺伝子発現状態を保存します。

Scope

このトピックでは、PcGおよびTrxG複合体が何であるか、それらが付着させ読み取るヒストン修飾、自己強化的な抑制状態と活性状態をどのように形成するか、そしてなぜ多細胞生物の発生における中心的な記憶システムと見なされるかについて扱います。これらのタンパク質は、臨床的または治療的指針としてではなく、分子生物学および発生生物学の観点から扱われます。

Core questions

• PRC1とPRC2はどのようにして抑制されたクロマチン状態を確立し、伝播させるのでしょうか？
• トリソラックス群複合体は、活性状態を維持するためにポリコームにどのように対抗するのでしょうか？
• これらのシステムは、なぜ発生記憶の分子基盤と見なされているのでしょうか？
• 抑制と活性化のバランスは、どのようにして安定かつ切り替え可能に保たれているのでしょうか？

Key concepts

• ポリコーム抑制複合体 PRC1およびPRC2
• H3K27トリメチル化 (H3K27me3)
• PRC1によるH2Aユビキチン化
• トリソラックス群複合体とH3K4メチル化
• ポリコーム応答要素（ショウジョウバエにおいて）
• ホメオティック（Hox）遺伝子維持
• 双安定な抑制状態と活性状態

Key theories

H3K27me3のPRC2による読み書き伝播

PRC2はヒストンH3のリジン27をトリメチル化し、そのEEDサブユニットを介して同じ修飾によってアロステリックに刺激されます。これにより、抑制的なH3K27me3状態がクロマチンに沿って広がり、複製後に回復することを可能にする読み書きループが生成され、遺伝的に継承されるポリコームサイレンシングの基盤として提案されています。

Mechanisms

PcGによるサイレンシングには2つの複合体が関与します。PRC2はH3K27me3を付着させ、PRC1はポリコームクロマチンを認識し、ヒストンH2Aをモノユビキチン化するとともにヌクレオソームを凝縮させます。PRC2はEEDサブユニットを介してH3K27me3によってアロステリックに活性化されるため、この修飾はシスに広がり、複製後に新たに付着したヒストン上で再確立されることができ、遺伝的に継承される抑制を支持します。トリソラックス群複合体は、H3K4をメチル化し、同じ標的遺伝子においてアクセス可能な活性クロマチンを維持することによってこれに対抗します。両システム間の拮抗作用は、しばしば特定の制御要素に固定されており、細胞分裂を通じて持続し、発生遺伝子パターンの記憶を定義する自己強化的な抑制状態または活性状態を生み出します。

Clinical relevance

ポリコームおよびトリソラックスの構成要素は、がんや発生症候群において変化していることが繰り返し報告されており、そのため、それらの正常な論理は基礎遺伝学教育の一部となっています。PRC2の構成要素は、研究中の治療薬の標的でもあります。この項目は、それらの生物学を説明するものであり、治療の推奨事項を提供するものではありません。

History

ポリコーム遺伝子とトリソラックス遺伝子は、ショウジョウバエの遺伝学を通じてホメオティック遺伝子発現の維持因子として同定されました。ポリコーム変異は抑制の喪失による後方への形質転換を引き起こし、トリソラックス変異は活性化の喪失による逆の形質転換を引き起こします。これらのシステムは後にクロマチンを介して作用することが示され、PRC2のH3K27メチルトランスフェラーゼ活性と、そのEEDサブユニットの読み書きの役割がポリコーム抑制がどのように伝播するかを明らかにし、並行してトリソラックスH3K4メチル化機構が定義されました。

Debates

哺乳類においてポリコームはどのようにしてその標的にリクルートされるのか？

ショウジョウバエでは、特定のポリコーム応答要素が複合体をリクルートしますが、哺乳類における標的化は不明瞭であり、非メチル化CpGアイランド、転写因子、RNAなど、様々に帰属されており、リクルートの論理は活発な研究課題となっています。

Key figures

• Renato Paro
• Danny Reinberg
• Raphael Margueron
• Edith Heard
• Vincenzo Pirrotta

Seminal works

• margueron-reinberg-2011
• grossniklaus-paro-2014
• kouzarides-2007

Frequently asked questions

ポリコームタンパク質とトリソラックスタンパク質の違いは何ですか？

ポリコーム群タンパク質は遺伝子を安定した抑制状態に維持し、一方トリソラックス群タンパク質は対立する活性状態を維持します。これらは共に、発生上の遺伝子発現の決定を細胞分裂を通じて固定します。

H3K27me3修飾が記憶にとって重要なのはなぜですか？

PRC2はH3K27me3を付加するとともに、それによって刺激されるため、抑制的な修飾は広がり、DNA複製後に回復することができ、サイレンシングされた状態が娘細胞に遺伝することを可能にします。