ヒストンメチル化

ヒストンメチル化は、ヒストンタンパク質の特定のリジンまたはアルギニン残基に1〜3個のメチル基が付加される現象です。アセチル化とは異なり、ヒストンの電荷を変化させず、一様に活性化または抑制的に作用するわけではありません。その効果は、どの残基が修飾され、いくつのメチル基が付加されるかによって異なり、特異的なエフェクタータンパク質によって読み取られる、非常に情報量の多いマークとなっています。

Definition

ヒストンメチル化は、ヒストンのリジンまたはアルギニン残基にメチル基が酵素的に可逆的に付加される現象であり、その転写上の意味は修飾された残基とメチル化の程度に依存し、特定のリーダー領域によって解釈されるマークを生成します。

Scope

本項目では、ヒストンのリジンおよびアルギニンメチル化、マークの位置および状態依存的な意味（例：H3K4とH3K9またはH3K27メチル化）、ライターおよびイレイザー酵素、そしてリーダータンパク質がどのようにマークを解釈するかについて扱います。これは参照・教育的な内容であり、臨床的な指針ではありません。

Core questions

• メチルマークの意味は、残基の位置とメチル化の程度にどのように依存しますか？
• 活性クロマチンと抑制クロマチンに関連するマークはどれですか？
• リジンおよびアルギニンメチル化を付加および除去する酵素はどれですか？
• リーダー領域はモノ、ジ、トリメチル化状態をどのように区別しますか？

Key concepts

• リジンメチル化（モノ、ジ、トリ）
• アルギニンメチル化
• H3K4メチル化（活性）
• H3K9およびH3K27メチル化（抑制）
• ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ライター）
• ヒストン脱メチル化酵素（イレイザー）
• クロモ、チューダー、PHDリーダー領域

Mechanisms

メチル基は、ヒストンメチルトランスフェラーゼによってS-アデノシルメチオニンからリジンまたはアルギニンの側鎖に転移されます。メチル化は電荷を変化させないため、その結果は間接的に読み取られます。クロモドメイン、チューダードメイン、PHDフィンガー、および関連するモジュールを持つエフェクタータンパク質が特定のメチル化残基に結合し、活性化または抑制複合体をリクルートします。異なる部位は異なるデフォルトの意味を持ちます。H3K4のメチル化は一般的に活性プロモーターと関連していますが、H3K9およびH3K27のメチル化は抑制されたヘテロクロマチン領域を示します。また、メチル基の数（モノ、ジ、トリ）は認識をさらに微調整します。これらのマークはヒストン脱メチル化酵素によって除去されるため、メチル化は永続的ではなく動的なプロセスです。

Clinical relevance

ヒストンメチルトランスフェラーゼおよび脱メチル化酵素は、発生の調節因子として、また研究薬の標的として研究されており、ヒストンメチル化の異常は癌や発達障害で報告されています。本項目は記述的な背景情報を提供するものであり、個々の診断や治療の決定の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

ヒストンメチル化の位置および程度依存的な解釈、ライター・リーダー・イレイザーの組織、およびヒストン脱メチル化酵素の存在は、GreerとShi、およびBlackらのレビューによって十分に確立されています。アルギニンメチル化の可逆性は、WangらのPAD4に関する研究などによって明らかにされました。研究の進んでいないメチル化部位の正確な機能割り当ては、引き続き洗練されています。

History

ヒストンメチル化は数十年前から生化学的に知られていましたが、2000年代初頭にメチルトランスフェラーゼが特定のクロマチン状態と関連する部位特異的なマークを付着させることが示されたことで再評価されました。さらに、メチル化は不可逆的であるという長年の仮定がヒストン脱メチル化酵素の発見によって覆されたことで、再びその認識が変化しました。これらの発見により、メチル化はヒストン修飾システムの動的で読み取り可能かつ可逆的な構成要素として確立されました。

Debates

ヒストンメチル化はクロマチン状態を指示するのか、それとも単に相関しているだけなのか？

部位特異的なメチルマークは活性または抑制状態と強く相関していますが、特定のマークが状態を指示するのか、それとも転写活性の下流の結果であるのかは、残基および文脈に依存し、依然として議論されています。

Key figures

• Yang Shi
• Thomas Jenuwein
• Eric Greer
• Johnathan Whetstine
• Tony Kouzarides

Seminal works

• greer-shi-2012
• black-2012
• wang-2004

Frequently asked questions

ヒストンメチル化は活性化作用ですか、それとも抑制作用ですか？

どちらの場合もあります。その効果は、どの残基がメチル化されるか、そしていくつのメチル基が付加されるかによって異なります。例えば、H3K4メチル化は活性クロマチンと関連していますが、H3K9およびH3K27メチル化は抑制と関連しています。

ヒストンメチル化は可逆的ですか？

はい。かつては永続的と考えられていましたが、ヒストンメチル化はヒストン脱メチル化酵素によって除去されるため、動的で可逆的なマークです。