エピジェネティックな遺伝と細胞記憶
エピジェネティックな遺伝と細胞記憶は、細胞がその遺伝子発現プログラムとアイデンティティを、根底にあるDNA配列を変化させることなく、細胞分裂を通じてどのように維持するかに関わる。同じゲノムが肝細胞やニューロンを特定できるのは、DNAメチル化、ヒストン修飾、高次構造といったクロマチン状態がDNA複製と有糸分裂を通じて伝達され、娘細胞が親細胞によって下された制御上の決定を記憶するためである。
Definition
エピジェネティックな遺伝とは、DNA配列の変化以外のメカニズムを通じて、遺伝子発現状態またはクロマチン構造が細胞からその子孫へ（あるいは場合によっては世代を超えて）伝達されることである。細胞記憶とは、安定した細胞のアイデンティティの根底にあるこれらの状態の持続性を指す。
Scope
この分野では、クロマチン状態が細胞周期を通じて持続するメカニズム、すなわち、複製フォークでマークがどのようにコピーされるか、ポリコームおよびトリソラックスシステムが抑制状態と活性状態をどのように固定するか、そしてクロマチン構造と生体分子凝縮体が安定なドメインにどのように寄与するかについて読者に説明する。これは、細胞記憶を分子遺伝学および発生生物学における参照トピックとして扱い、臨床的ガイダンスとしては扱わない。
Sub-topics
Core questions
- 発現状態がDNA複製を乗り越えて生き残るために、クロマチンマークはどのように娘鎖にコピーされるのか？
- 各分裂で希釈されることなく、マークを自己永続的にするために、どのシステムがマークを読み取り、再書き込みするのか？
- ポリコームおよびトリソラックス複合体は、遺伝可能な抑制状態と活性状態をどのように確立し、維持するのか？
- 高次クロマチン構造と相分離は、記憶の安定化にどのような役割を果たすのか？
Key concepts
- クロマチン状態の有糸分裂による遺伝性
- DNAメチル化の維持
- ヒストン修飾とヒストンコード
- ポリコーム（抑制性）およびトリソラックス（活性）記憶システム
- 複製と共役したマークの伝播
- ヘテロクロマチンと高次クロマチン領域
- 生体分子凝縮体と相分離
Key theories
- クロマチンマークの読み書き自己鋳型形成
- 中心的な提案は、遺伝可能なクロマチン状態が自己永続的であるのは、マークを書き込む酵素が、すでに存在する同じマークによってリクルートされるため（正のフィードバックまたは読み書きループ）、状態が新たに複製されたクロマチン上で希釈されることなく復元されるからであるというものである。
- ヒストンコード仮説
- ヒストンコード仮説は、ヒストン修飾の組み合わせがエフェクタータンパク質によって読み取られ、異なる下流の状態を特定すると提唱しており、発現プログラムを符号化し、伝播を助ける情報層を提供する。
Mechanisms
細胞記憶は、いくつかの相互に関連するメカニズムに基づいている。DNAメチル化は半保存的にコピーされ、維持機構が複製後にヘミメチル化されたCpG部位を認識する。ヒストン修飾は鋳型に直接コピーされるわけではないため、親ヒストンは娘鎖にリサイクルされ、ライター酵素が局所的なパターンを復元するための種として機能する。多くのライターは自身の産物によってリクルートされ、自己強化的な読み書きループを形成する。ポリコーム抑制複合体はH3K27メチル化を沈着・伝播させてサイレンシング状態を維持し、一方、トリソラックス群の活性は対立する活性状態を維持する。高次構造（ヘテロクロマチン領域、および一部のモデルでは相分離した凝縮体）は、これらの状態をクロマチン領域全体に緩衝し、広げることができ、分裂を通じてその安定性に寄与する。
Clinical relevance
安定しているが可逆的なクロマチン状態は正常な分化の根底にあり、その破綻はがんや発達障害で報告されているため、この分野は基礎遺伝学教育の一部となっている。この項目では、細胞記憶がどのように生成され維持されるかを説明しており、生物学を記述するものであり、個別の診断や治療の決定の根拠となるものではない。
History
DNA配列の変化なしに遺伝子発現状態が遺伝しうるという考えは、20世紀のクロマチンと位置効果多様性に関する研究から生まれ、DNAメチル化維持の発見、ショウジョウバエにおけるポリコームおよびトリソラックス記憶システムの発見によって明確化され、2000年頃のヒストンコード仮説によって分子レベルで再構築された。その後の研究は、マークの伝播を複製フォークに、そしてより最近では高次クロマチン構造と生体分子凝縮体に関連付けた。
Key figures
- C. David Allis
- Thomas Jenuwein
- Danny Reinberg
- Genevieve Almouzni
- Robin Allshire
Related topics
Seminal works
- allis-jenuwein-2001
- kouzarides-2007
- margueron-reinberg-2011
- probst-2009
Frequently asked questions
- 同一のDNAがどのようにして多くの異なる安定した細胞型を生み出すことができるのか？
- 異なる細胞型は、同じDNA配列上に異なるクロマチン状態（DNAメチル化とヒストン修飾のパターン）を持っており、これらの状態は細胞分裂を通じて伝達され、各系統がそのアイデンティティを記憶する。
- エピジェネティックな記憶は永続的なのか？
- それは安定しているが、一般的に可逆的である。クロマチン状態は多くの分裂を通じて維持されうるが、例えば発生中や実験的な再プログラミング中にリセットまたは再プログラミングすることも可能である。