多能性と分化のマーク

多能性細胞、すなわちすべての体細胞系統を生み出すことができる細胞は、自己複製能と分化準備性の両方を維持する独特のエピジェネティックなシグネチャーを持っています。その中心的な特徴は二価クロマチンです。発生関連遺伝子は、活性化ヒストン修飾と抑制性ヒストン修飾が同時に存在することで、サイレントでありながら準備状態に保たれており、系統特異的なシグナルによって各遺伝子が活性化または安定的な抑制へと迅速に傾くことができます。細胞が分化するにつれて、この準備状態は解消され、系統特異的なマークが蓄積されます。

Definition

多能性と分化のマークとは、多能性細胞（特に、発生関連遺伝子においてH3K4me3とH3K27me3の両方を持つ二価ドメインによって特徴づけられる）と分化細胞を区別し、細胞が特定の系統にコミットするにつれて調節的に変化するクロマチン修飾とDNAメチル化パターンを指します。

Scope

このトピックでは、多能性を定義し安定させるクロマチンおよびDNAメチル化の特徴、幹細胞における主要な発生調節因子をマークする二価（準備状態の）ドメイン、細胞がコミットするにつれて蓄積するマーク、および誘導多能性中にこれらのマークがリセットされることについて扱います。また、多能性自体が単一の状態ではなく連続体であることも指摘します。この項目は、細胞の多分化能のエピジェネティクスに関する参照資料であり、臨床的ガイダンスではありません。

Core questions

• 多能性細胞と分化細胞を区別するクロマチン特徴は何ですか？
• 二価ドメインはどのようにして発生関連遺伝子を準備状態に保ちながらサイレントにしているのですか？
• 細胞が系統にコミットするにつれて、これらのマークはどのように解消されるのですか？
• リプログラミング中に多能性マークはどのように再確立されるのですか？

Key concepts

• 二価ドメイン (H3K4me3 + H3K27me3)
• 準備状態の発生関連遺伝子
• 多能性関連遺伝子座の低メチル化
• コミットメント時の二価性の解消
• ナイーブ、フォーマティブ、プライムド多能性
• リプログラミングにおけるエピジェネティックなリセット

Key theories

二価クロマチン（準備状態）

胚性幹細胞における主要な発生関連遺伝子は、活性化（H3K4me3）と抑制性（H3K27me3）のヒストンマークを共存させています。この二価の構成は、遺伝子を転写的にサイレントに保ちながらも準備状態に置き、系統決定がなされる際に、活性化または安定的な抑制へと迅速かつ選択的に解消することを可能にします。

多能性の連続体

多能性は単一の固定された状態ではなく、ナイーブ、フォーマティブ、プライムドといった段階を持つ進行性の状態であり、それぞれが特徴的なエピジェネティックおよび転写の特徴を持っています。したがって、多分化能に関連するマークは、細胞が分化へと進むにつれて変化します。

Mechanisms

多能性細胞では、発生調節因子のプロモーターは、Trithoraxによって付加されたH3K4me3とPolycombによって付加されたH3K27me3が共存する二価ドメインに維持され、遺伝子をサイレントに保ちながらも迅速な応答のために準備状態に置かれています。DNAメチル化は多能性状態全体でグローバルに再分布され、多分化能遺伝子の制御領域は通常、非メチル化状態に保たれ、アクセス可能です。細胞が分化シグナルを受け取ると、二価ドメインは解消されます。系統特異的遺伝子はH3K4me3を保持し、抑制マークを失って活性化される一方、別の運命の遺伝子はH3K4me3を失い、安定的なPolycomb抑制を獲得し、しばしばDNAメチル化によって強化されます。誘導多能性はこの論理を逆転させ、幹細胞に特徴的な二価で低メチル化のシグネチャーを再確立します。

Clinical relevance

多能性のエピジェネティックなシグネチャーは、多能性細胞の由来、維持、または分化に依存する幹細胞生物学および再生医療アプローチの基盤となります。このトピックは、多分化能がどのようにコードされ、解消されるかを説明するものであり、生物学を記述するものであって、個々の診断や治療の決定の根拠となるものではありません。

History

多能性細胞が独特のクロマチン状態を持つという認識は、胚性幹細胞における発生関連遺伝子での二価ドメインのゲノムワイドなプロファイリングによって明確になりました（Bernstein et al., 2006）。これにより、多能性は単なる許容状態ではなく、準備状態として再構築されました。同時期に、TakahashiとYamanakaは2006年に、特定の因子が多能性を再確立できることを示し、DNAメチル化とヒストンマークを結びつける統合的な研究（Cedar & Bergman, 2009）は、これらのマークが互いにどのように強化し合うかを明らかにしました。より最近の研究では、多能性が状態の連続体として再考されています（Smith, 2017）。

Debates

二価性はどれほど普遍的で機能的に必須なのか？

二価ドメインは多能性細胞の顕著な特徴である一方で、細胞種全体でこの構成がどれほど広範に存在し、発生関連遺伝子を準備状態に保つためにどれほど厳密に必要とされるのか、あるいは遺伝子が準備状態に保たれる複数の方法の一つに過ぎないのかについて議論が続いています。

Key figures

• Bradley Bernstein
• Eric Lander
• Shinya Yamanaka
• Austin Smith
• Howard Cedar

Seminal works

• bernstein-2006
• takahashi-yamanaka-2006
• smith-2017

Frequently asked questions

二価クロマチンドメインとは何ですか？

これは、活性化マーク（H3K4me3）と抑制マーク（H3K27me3）の両方を同時に持つ領域です。多能性細胞では、これにより主要な発生関連遺伝子がサイレントに保たれながらも準備状態に置かれ、系統決定がなされる際に迅速に活性化されたり、安定的にサイレンシングされたりすることが可能になります。

多能性は単一の状態ですか？

いいえ。現在の理解では、多能性は単一の固定された状態ではなく、ナイーブ、フォーマティブ、プライムドといった状態の連続体として記述されており、それぞれが独自のエピジェネティックおよび転写の特徴を持っています。