有糸分裂を介したエピジェネティックな遺伝

有糸分裂を介したエピジェネティックな遺伝とは、体細胞分裂のたびに、母細胞から2つの娘細胞へと遺伝子発現状態とクロマチン構造が伝播することである。これは安定した細胞のアイデンティティの基盤であり、細胞が分裂する際、その子孫はゲノムだけでなく、どの遺伝子がオンになりオフになったかの記憶も受け継ぐため、分化した系統は分化した状態を維持する。

Definition

有糸分裂を介したエピジェネティックな遺伝とは、DNA配列の変化以外のメカニズムを通じて、分裂細胞からその娘細胞へと遺伝可能なクロマチン状態または発現プログラムが伝達され、娘細胞が親の制御状態を再構築することである。

Scope

このトピックは、クロマチン状態がS期と有糸分裂の破壊的な事象（ヒストンの置換と希釈、転写の一時的な喪失、染色体凝縮）をどのように乗り越え、その後どのように再確立されるかを扱う。体細胞（有糸分裂）遺伝に焦点を当て、臨床的助言ではなく、分子生物学および発生生物学の主題として扱われる。

Core questions

• 親ヒストンが2つの娘鎖に2倍に希釈されるDNA複製時に、クロマチン状態はどのようにして生き残るのか？
• 自己永続的なマークが、連続する分裂を通じて徐々に失われるのではなく、復元されることを可能にするものは何か？
• ほとんどの転写が停止している有糸分裂を通じて、転写記憶はどのように維持されるのか？

Key concepts

• 発現状態の有糸分裂による遺伝性
• 複製時のヒストンリサイクルと希釈
• 次のS期前のマークの復元
• 有糸分裂ブックマーキング
• 細胞記憶の安定性と可逆性

Key theories

希釈されたマークの自己鋳型による復元

親ヒストンとその修飾は2つの娘鎖に分割され、それによって希釈されるため、忠実な遺伝は、残存する親のマークを認識し、新しく沈着したヒストンにそれをコピーするライター酵素に依存すると考えられており、次の分裂前に完全なパターンを復元する。

Mechanisms

S期の間、複製フォークの先行するヌクレオソームは分解され、親ヒストンは両方の娘鎖に分配され、そこで新しく合成されたヒストンと混合される。これにより、あらゆる修飾の密度が半分になる。したがって、忠実な遺伝には、残存する親のマークが新しいヒストンの修飾の鋳型となる必要があり、これはしばしば自身の産物によってリクルートされるライター酵素を介して行われる。有糸分裂では、凝縮とほとんどの転写の停止が制御情報を脅かし、提案されている解決策の1つは有糸分裂ブックマーキングである。これは、特定の因子やマークが主要な遺伝子座に結合したままであり、迅速な再活性化のためにそれらを標識する。複製と連動した修復とブックマーキングが相まって、娘細胞は親のクロマチン状態を再構築することを可能にする。

Clinical relevance

忠実な有糸分裂遺伝は分化細胞を安定に保ち、この忠実性の破綻は異常な細胞状態の文脈で議論される。したがって、このトピックは基礎遺伝学の教育に登場する。これは記憶がどのように伝播するかを説明するものであり、個人の診断や治療の根拠となるものではない。

History

発現状態が分裂を通じて持続しうるという証拠は、20世紀を通じて位置効果多様性、X染色体不活性化、ポリコームサイレンシングの研究から蓄積された。分子的な枠組みは、ヒストンコード仮説と、ヌクレオソームとそのマークが複製フォークでどのように振る舞うかの詳細な研究によって強化され、有糸分裂遺伝を各細胞周期で希釈された情報を復元する問題として再構築した。

Debates

ヒストン修飾は本当に遺伝可能な記憶の担い手なのか、それとも他のシグナルの下流にあるのか？

ヒストンマーク自体が自己増殖する遺伝単位であるのか、それとも配列特異的因子やDNAメチル化によって各周期で再確立されるのかについては議論が続いている。リード・ライトループによる復元と、上流の制御因子による再指示の両方が異なるシステムで支持されている。

Key figures

• Genevieve Almouzni
• Danny Reinberg
• Robin Allshire
• C. David Allis

Seminal works

• allis-jenuwein-2001
• probst-2009
• margueron-reinberg-2011

Frequently asked questions

細胞が分裂するとき、遺伝子のオン/オフ状態はどのように記憶されるのか？

クロマチンマークと娘鎖に運ばれるリサイクルされた親ヒストンが鋳型として機能し、ライター酵素が複製後に完全なパターンを復元することで、各娘細胞は親の発現状態を再構築する。

有糸分裂ブックマーキングとは何か？

これは、ほとんどの転写が停止する有糸分裂中に、特定の因子やマークが主要な遺伝子に保持されることで、細胞が分裂を終えた後、それらの遺伝子が迅速に再活性化されるようにするメカONSである。