第I相反応

第I相反応は薬物代謝の第一段階であり、酵素が酸化、還元、または加水分解を介して薬物分子に反応性官能基を導入または露出させます。これらの反応は、主にチトクロームP450酵素によって行われ、脂溶性薬物を排泄のために準備し、不活性代謝物、活性代謝物、または時には反応性種を生成する可能性があります。

Definition

第I相反応は、薬物代謝における機能化反応であり、酸化、還元、または加水分解によって、薬物に極性官能基（水酸基、アミノ基、カルボキシル基など）が導入または露出されます。これは通常、抱合と排泄に向けた前段階として機能します。

Scope

このトピックでは、第I相（機能化）代謝、すなわち酸化、還元、加水分解の化学と酵素学、それらを実行する酵素ファミリー、および生物活性化や反応性代謝物の形成を含むその結果について扱います。これはメカニズムの参照記述であり、臨床的または投与量に関するガイダンスを提供するものではありません。

Core questions

• 第I相代謝を定義する化学変換とは何ですか、そしてどの酵素がそれらを実行しますか？
• 第I相反応はどのようにして薬物を活性代謝物または反応性代謝物に変換できますか？
• 第I相酵素の遺伝的変異は薬物クリアランスをどのように変化させますか？

Key concepts

• 機能化（酸化、還元、加水分解）
• チトクロームP450を介した酸化
• 非CYP第I相酵素（フラビンモノオキシゲナーゼ、エステラーゼ、エポキシドヒドロラーゼ）
• 活性代謝物と不活性代謝物
• 生物活性化と反応性代謝物
• プロドラッグ活性化

Mechanisms

第I相代謝では、酵素が薬物に極性官能基を付加または露出させます。主にチトクロームP450酵素によって行われる酸化が最も一般的な経路であり、水酸化、脱アルキル化、および関連反応が含まれます。還元および加水分解（後者はエステラーゼおよびアミダーゼによる）は他の基質を処理します（Wilkinson, 2005）。結果として生じる代謝物は、薬理学的に不活性である場合もあれば、活性を保持または獲得する場合（プロドラッグが活性化される場合など）もあります。また、場合によっては、細胞高分子に結合する能力を持つ化学的に反応性の種となることもあり、これは薬物誘発性毒性の一因となる生物活性化のプロセスです（Park et al., 2005）。第I相酵素、特にCYPは遺伝的に多様であるため、これらの変換の速度とバランスは個人間で異なります（Ingelman-Sundberg, 2004）。

Clinical relevance

第I相代謝は、薬物が不活性化されるか、活性化されるか、または潜在的に有害な代謝物に変換されるかを決定し、これが有効性と一部の有害反応における違いを説明するのに役立ちます。この項目は、参照のためにこれらのメカニズムを記述するものであり、個別の投与量や治療決定の根拠となるものではありません。

History

薬物代謝を機能化段階とその後の抱合段階（後に第I相および第II相と命名）に分けるという概念は、20世紀半ばにR. T. Williamsによって提唱され、この分野の組織的枠組みとして現在も残っています。後にチトクロームP450酵素が主要な第I相酸化酵素として同定され、生物活性化が毒性メカニズムとして認識されたことで、この概念はさらに洗練されました（Wilkinson, 2005; Park et al., 2005）。

Key figures

• Grant Wilkinson
• Magnus Ingelman-Sundberg
• B. Kevin Park
• Munir Pirmohamed

Seminal works

• wilkinson-2005
• park-2005

Frequently asked questions

第I相代謝と第II相代謝の違いは何ですか？

第I相反応は、酸化、還元、または加水分解を介して官能基を付加または露出させるのに対し、第II相反応は、より大きな内因性分子を結合（抱合）させて化合物の水溶性を高めます。第I相はしばしば第II相に先行しますが、両者は独立して起こることもあります。

第I相反応は薬物をより危険にすることがありますか？

場合によってはあります。第I相代謝は薬物を化学的に反応性の代謝物（生物活性化）に変換することがあり、これが特定のケースでは薬物誘発性肝障害などの組織毒性の一因となります。