薬物代謝酵素とトランスポーター
薬物代謝酵素とトランスポーターは、生体が薬物をどのように処理するかを決定するタンパク質システムです。酵素は薬物を化学的に修飾して排泄されやすくし、トランスポーターは薬物とその代謝物を細胞膜を介して移動させます。これらのタンパク質をコードする遺伝子は個人間で非常に多様であるため、薬理ゲノミクスの中心的な関心事であり、薬物応答の個人差の主要な原因となっています。
Definition
薬物代謝酵素とトランスポーターは、それぞれ、薬物およびその他の異物をより排泄されやすい形に化学的に変換（生体変換）する酵素と、薬物を細胞内外に輸送する膜タンパク質であり、これらが協調して薬物の吸収、分布、代謝、排泄を決定します。
Scope
この分野では、薬物生体変換を行う酵素（特にチトクロームP450酸化酵素とフェーズII代謝の抱合酵素）および薬物取り込みと排出を制御する膜トランスポーターについて読者に説明します。遺伝的変異、酵素誘導、および酵素阻害がどのように組み合わさって薬物動態を形成するかを枠組み化します。これはメカニズムの参照概要であり、処方ガイドではありません。
Sub-topics
Core questions
- 特定の薬物を処理する酵素とトランスポーターはどれか、またそれらの遺伝的変異は薬物動態をどのように変化させるか？
- フェーズIおよびフェーズII反応と膜輸送はどのように組み合わさって薬物クリアランスを決定するか？
- 酵素誘導と阻害はどのようにして臨床的に関連する薬物相互作用を引き起こすか？
Key concepts
- 生体変換（フェーズIおよびフェーズII代謝）
- チトクロームP450酵素系
- 薬物取り込みおよび排出トランスポーター
- 遺伝的多型と代謝表現型
- 酵素誘導と阻害
- 初回通過代謝とクリアランス
- 吸収、分布、代謝、排泄（ADME）
Mechanisms
薬物動態は、酵素とトランスポーターの協調作用によって形成されます。フェーズI反応は、チトクロームP450酵素が主導し、酸化、還元、または加水分解を介して官能基を導入または露出させます。その後、フェーズII反応は薬物またはその代謝物を内因性分子と抱合させ、水溶性を高めて排泄を促進します（Wilkinson, 2005）。並行して、膜トランスポーターは、薬物が細胞や組織にどれだけ取り込まれるか、および薬物とその代謝物がどれだけ迅速に排出されるかを制御し、吸収、組織曝露、および排泄に影響を与えます（International Transporter Consortium, 2010）。これらのタンパク質をコードする遺伝子の遺伝的変異は、その量または活性を変化させるため、個人は同じ薬物を代謝および輸送する方法において予測可能な違いを示します（Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003）。
Clinical relevance
これらの酵素およびトランスポーターシステムを理解することは、薬物応答における個人間の変動性や薬物相互作用への感受性の多くを説明し、薬理ゲノム検査のメカニズム的根拠を提供します。この項目は、これらのシステムがどのように機能するかを、その変動性を解釈するための参照として説明するものであり、投薬規則や個別化された治療推奨を提供するものではありません。
Epidemiology
薬物代謝と輸送に影響を与える変異アレルは世界中で一般的であり、その頻度は祖先集団間で著しく異なります。これが、薬物応答がグループ間で異なる理由の一つです。薬理ゲノム文献は、広く使用されている医薬品の大部分が、少数の高度に多型性を示す酵素とトランスポーターによって処理されることを示しています（Evans & McLeod, 2003）。
History
遺伝的差異が薬物応答を形成するという認識は、20世紀半ばの薬理遺伝学から生まれ、個々の酵素とトランスポーターをコードする遺伝子がクローン化され、特性評価されるにつれて加速しました。EvansとRelling（1999）およびEvansとMcLeod（2003）による画期的なレビューは、この研究を薬理ゲノミクスとして再構築し、Wilkinson（2005）は個体間変動性の代謝的基盤を統合し、International Transporter Consortium（2010）は膜トランスポーターの並行する重要性を確立しました。
Key figures
- William Evans
- Mary Relling
- Grant Wilkinson
- Howard McLeod
Related topics
Seminal works
- evans-relling-1999
- evans-mcleod-2003
- wilkinson-2005
- itc-2010
Frequently asked questions
- 薬物代謝酵素と薬物トランスポーターの違いは何ですか？
- 酵素は薬物を化学的に変化させて分解・排泄されやすくするのに対し、トランスポーターは薬物とその代謝物を細胞膜を介して細胞内外に物理的に移動させます。これら両方が協調して、生体が薬物をどのように処理するかを決定します。
- これらのシステムが薬物応答の個人差に影響を与えるのはなぜですか？
- これらの酵素とトランスポーターをコードする遺伝子は個人間で非常に多様であるため、個人は同じ薬物を非常に異なる速度で代謝または輸送する可能性があり、これが効果の個人差や薬物相互作用のリスクの違いに寄与します。