第I相代謝（酸化、還元、加水分解）

第I相代謝は、生体異物変換の機能化反応、すなわち酸化、還元、加水分解から構成され、薬物分子上に極性官能基を導入または露出させます。これらの反応は、主にチトクロームP450酵素によって行われ、化合物を第II相抱合のために準備するか、または直接的に、より水溶性の高い（そして時にはより反応性の高い）代謝物を生成します。

Definition

第I相代謝とは、薬物を機能化する一連の生体異物変換反応であり、酸化、還元、または加水分解を通じて反応性基を付加または露出させ、通常はより極性の高い代謝物、またはその後の第II相抱合の基質を生成します。

Scope

このトピックでは、第I相反応の3つのタイプ、それらを実行する酵素系、およびクリアランス、代謝物活性、反応性代謝物形成に対する機能化の影響について扱います。これは教育的な内容であり、投薬に関する指針を提供するものではありません。

Core questions

• 第I相反応としての酸化、還元、加水分解を区別するものは何ですか？
• 主要な第I相酸化を触媒する酵素は何ですか？
• 機能化はどのようにして薬物を第II相抱合のために準備しますか？
• 第I相反応はいつ活性代謝物または反応性代謝物を生成しますか？

Key concepts

• 機能化反応
• 酸化（チトクロームP450を介した）
• 還元
• 加水分解（エステラーゼ、アミダーゼ、エポキシドヒドロラーゼ）
• 反応性および活性代謝物
• フラビン含有モノオキシゲナーゼ
• 抱合のための極性基の基質露出

Mechanisms

第I相反応は、薬物分子自体に作用して官能基を生成または露出させます。酸化反応が最も多く、主にチトクロームP450スーパーファミリーによって行われ、フラビン含有モノオキシゲナーゼや他のオキシダーゼも関与します。これらの反応は、炭素原子を水酸化し、ヘテロ原子を脱アルキル化し、窒素または硫黄を酸化します（Guengerich, 2007）。還元（例えば、アゾ基、ニトロ基、またはカルボニル基の）および加水分解（エステラーゼおよびアミダーゼによるエステルおよびアミドの、またはエポキシドヒドロラーゼによるエポキシドの）がこのセットを補完します。新しく導入された基は、極性を増加させるとともに、第II相抱合のための化学的な足がかりを提供します。酸化は求電子性中間体を生成する可能性があるため、第I相代謝は、毒性に関与する反応性代謝物が発生する段階でもあります（Guengerich, 2007）。これらの酵素、特にP450の全体的な能力は、代謝クリアランスおよび患者間の曝露の変動の主要な決定要因です（Wilkinson, 2005; Zanger & Schwab, 2013）。

Clinical relevance

第I相の能力、および酵素誘導、阻害、遺伝的変異によるその調節は、個人間の薬物曝露の差や、反応性代謝物に関連する毒性の一因となります。本項目は、参考資料として化学と酵素学を記述するものであり、個別の投薬や相互作用の決定の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

反応化学および酸化的機能化におけるチトクロームP450の主要な役割は、包括的なレビュー（Guengerich, 2007; Zanger & Schwab, 2013）に文書化されており、第I相代謝能力と薬物応答の変動との関連は、主要な臨床レビュー（Wilkinson, 2005）および標準的な教科書（Rowland & Tozer, 2011）にまとめられています。

History

薬物酸化が、特徴的な450 nmの吸収を持つヘムタンパク質によって触媒されるという認識は、20世紀後半にチトクロームP450を中心的な第I相酵素系として確立しました。機能化に続く抱合という二段階スキームは、生体異物変換を記述するための標準的な枠組みとなり、その後の研究では、P450反応の多様性と反応性代謝物生成におけるその役割の両方が強調されました（Guengerich, 2007）。

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Ulrich M. Zanger
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• guengerich-2007
• zanger-schwab-2013

Frequently asked questions

第I相代謝と第II相代謝の違いは何ですか？

第I相反応は薬物を機能化し、酸化、還元、または加水分解を通じて反応性基を付加または露出させますが、第II相反応は薬物またはその第I相生成物を内因性分子に抱合させます。第I相はしばしば、しかし常にではありませんが、第II相に先行します。

第I相反応は常に薬物を不活性化しますか？

いいえ。機能化は、薬理学的に活性な代謝物、不活性な代謝物、または化学的に反応性の代謝物を生成する可能性があります。特にプロドラッグは、その活性型を生成するために第I相（または第II相）反応に依存しています。