酵素誘導と酵素阻害

酵素誘導と酵素阻害は、ある物質が別の薬剤の代謝速度を変化させる主要な2つの方法です。誘導は代謝酵素の量または活性を増加させ、クリアランスを促進し、しばしば薬物レベルを低下させますが、阻害は酵素活性をブロックし、クリアランスを遅らせ、薬物レベルを上昇させます。これらは、臨床的に重要な代謝性薬物間相互作用の大部分を占めています。

Definition

酵素誘導とは、薬剤または他の薬剤によって引き起こされる薬物代謝酵素の発現または活性の増加であり、酵素阻害とはその酵素の活性の低下です。どちらも併用薬の代謝クリアランスを変化させ、多くの代謝性薬物間相互作用の根底にあります。

Scope

このトピックでは、酵素誘導（主に核内受容体を介した遺伝子転写によるもの）と酵素阻害（競合的、メカニズムに基づくもの、その他）のメカニズム、それらの時間経過、およびそれらがどのように薬物間相互作用を引き起こすかについて説明します。これはメカニズムの参照記述であり、処方や用量調整の指示を提供するものではありません。

Core questions

• 代謝酵素が誘導または阻害される分子メカニズムは何ですか？
• 誘導と阻害の時間経過はどのように異なりますか？
• これらのプロセスはどのようにして臨床的に重要な薬物間相互作用を引き起こしますか？

Key concepts

• 酵素誘導（酵素合成または活性の増加）
• 酵素阻害（競合的およびメカニズムに基づく）
• 核内受容体調節（プレグナンX受容体、構成的アンドロスタン受容体）
• 加害者薬と被害者薬
• 誘導と阻害の時間経過の違い
• 代謝性薬物間相互作用

Mechanisms

誘導は通常、リガンド活性化核内受容体を介して機能します。誘導薬はプレグナンX受容体などの受容体に結合し、それがCYP3A酵素を含む標的遺伝子の転写を増加させ、新しいタンパク質が蓄積するにつれて数日かけて酵素レベルを上昇させます (Goodwin et al., 2002)。阻害はより直接的で、しばしばより迅速に作用します。薬剤は酵素の活性部位をめぐって可逆的に他の薬剤と競合する場合もあれば、メカニズムに基づく（不可逆的な）阻害において不活性化複合体を形成し、影響を受けた薬剤が除去されるか新しい酵素が生成されるまで代謝活性を低下させる場合もあります (Wienkers & Heath, 2005)。代謝クリアランスが定常状態の薬物濃度を決定するため、代謝を促進する誘導剤は併用される「被害者」薬のレベルを低下させる傾向があり、阻害剤はそれを上昇させる傾向があります (Wilkinson, 2005)。

Clinical relevance

誘導と阻害は、臨床的に重要な薬物間相互作用の大部分を説明し、薬剤を併用する際の日常的な考慮事項です。この項目は、参照資料としてメカニズムを記述しています。特定の薬物併用と用量変更に関する決定は、現在の相互作用リソースを使用する臨床医によって行われ、その範囲外です。

History

フェノバルビタールなどの薬剤による酵素誘導は20世紀半ばに観察されましたが、その分子基盤が明らかになったのは、1990年代後半にCYP遺伝子転写を調節する異物感知核内受容体（プレグナンX受容体および構成的アンドロスタン受容体）が発見されてからでした (Goodwin et al., 2002)。in vitro酵素データからの代謝相互作用の体系的な予測と管理は、現代の創薬と並行して発展しました (Wienkers & Heath, 2005)。

Key figures

• Steven Kliewer
• Bryan Goodwin
• Larry Wienkers
• Grant Wilkinson

Seminal works

• goodwin-2002
• wienkers-heath-2005

Frequently asked questions

酵素誘導が阻害よりも発現に時間がかかるのはなぜですか？

誘導は通常、遺伝子転写の増加を通じて細胞がより多くの酵素タンパク質を生成することを必要とし、これは数日かけて蓄積されますが、阻害は阻害薬が酵素に到達するとすぐに発生する可能性があります。

加害者薬と被害者薬とは何ですか？

代謝相互作用において、加害者薬は酵素を誘導または阻害する薬剤であり、被害者薬は代謝、ひいては血中濃度が結果として変化する併用薬です。