代謝と生体内変換

薬物代謝、すなわち生体内変換とは、薬物が酵素によって他の化学種、通常はより水溶性の高い代謝物に変換され、より排泄されやすくなる過程を指します。これは慣習的に、官能基を導入または露出させる第I相反応と、薬物またはその第I相生成物を内因性分子に抱合させる第II相反応に分けられます。

Definition

生体内変換とは、体内で酵素によって触媒される薬物の化学的修飾であり、通常、親油性化合物をより極性の高い代謝物に変換して排泄を可能にします。これには第I相（酸化、還元、加水分解）および第II相（抱合）反応が含まれます。

Scope

このトピックでは、薬物の酵素的変換、第I相および第II相反応群、肝代謝におけるチトクロームP450システムの中心的役割、ならびにクリアランスと薬物相互作用に対する代謝の影響について扱います。代謝を薬物動態の決定要因として扱い、教育的な内容であり、個別の投与量に関する助言は提供しません。

Core questions

• 主要な第I相および第II相反応はどの酵素系によって行われますか？
• チトクロームP450活性はどのように多くの薬物の代謝クリアランスを制御しますか？
• 代謝が通常、化合物の水溶性を高め、排泄を助けるのはなぜですか？
• 酵素誘導と阻害はどのように臨床的に関連する薬物相互作用を引き起こしますか？

Key concepts

• 第I相反応（酸化、還元、加水分解）
• 第II相反応（抱合）
• チトクロームP450（CYP）酵素系
• 肝代謝と初回通過効果
• 酵素誘導と阻害
• 活性代謝物および反応性代謝物
• プロドラッグの活性化
• 代謝性薬物間相互作用

Mechanisms

ほとんどの薬物代謝は肝臓酵素によって触媒されます。第I相反応は、主にチトクロームP450スーパーファミリーによって行われる酸化反応であり、極性官能基を導入または露出させます。一方、第II相反応は、薬物またはその代謝物をグルクロン酸や硫酸などの基に抱合させ、排泄のための水溶性をさらに高めます (Guengerich, 2001)。これらの酵素の能力は、肝血流とともに薬物の肝クリアランスを決定します。高抽出率薬物の場合、クリアランスは血流律速ですが、低抽出率薬物の場合、酵素活性とタンパク質結合によって制御されます (Wilkinson & Shand, 1975)。P450酵素は併用される化合物によって誘導または阻害される可能性があるため、代謝は薬物間相互作用の主要な部位であり、in vitroデータはこのような相互作用を事前に予測するために使用されます (Wienkers & Heath, 2005)。代謝は常に不活性化をもたらすわけではありません。一部の代謝物は薬理活性を持ち、プロドラッグは活性化のために代謝に依存します。

Clinical relevance

代謝能力、酵素誘導と阻害、および代謝酵素の遺伝的変異は、個体間の薬物曝露の変動の多くを説明し、多くの薬物間相互作用の根底にあります。この項目では、相互作用と変動性を理解するための背景としてこれらのメカニズムを記述しており、特定の患者に対する投与量や相互作用管理の指示を提供するものではありません。

Evidence & guidelines

薬物間相互作用評価に関する規制ガイドラインは、チトクロームP450の枠組みと、in vitro酵素データからin vivo相互作用を予測するという原則に基づいて構築されています (Wienkers & Heath, 2005)。反応化学と肝クリアランスの生理学的モデルは、包括的なレビュー (Guengerich, 2001; Wilkinson & Shand, 1975) および標準的な教科書 (Rowland & Tozer, 2011) に記載されています。

History

チトクロームP450システムは、20世紀後半に酸化的薬物代謝の原動力として特定され、肝クリアランスと臓器血流および固有の酵素活性を関連付ける生理学的モデルは1975年に明確にされました (Wilkinson & Shand)。その後のP450反応の多様性の特性評価 (Guengerich, 2001) およびin vitro-in vivo相互作用予測 (Wienkers & Heath, 2005) により、この分野は代謝相互作用の日常的な事前評価へと拡大しました。

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Grant R. Wilkinson
• Larry C. Wienkers

Seminal works

• guengerich-2001
• wilkinson-shand-1975
• wienkers-heath-2005

Frequently asked questions

第I相代謝と第II相代謝の違いは何ですか？

第I相反応（酸化、還元、加水分解）は、多くの場合チトクロームP450酵素を介して、反応性の官能基を導入または露出させます。第II相反応は、薬物またはその第I相生成物を内因性分子に抱合させ、一般的に排泄されやすいより水溶性の高い化合物を生成します。

チトクロームP450システムが薬物代謝において非常に重要であるのはなぜですか？

チトクロームP450スーパーファミリーは、臨床的に使用される薬物の酸化的第I相反応の大部分を触媒します。これらの酵素は他の化合物によって誘導または阻害される可能性があるため、代謝性薬物間相互作用および個体間の薬物曝露の変動の主要な原因となります。