チトクロームP450スーパーファミリー

チトクロームP450（CYP）スーパーファミリーは、ヒトの体内で薬物の酸化的代謝の大部分を担う、ヘム含有酵素の大きなファミリーです。その中でも特にCYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19のいくつかのメンバーは、臨床で用いられる医薬品の大部分の代謝に関与しており、これらの遺伝子における遺伝的変異は、薬物応答の個人差の主要な原因となっています。

Definition

チトクロームP450スーパーファミリーは、広範な内因性および外因性化合物の酸化を触媒するヘム-チオラートモノオキシゲナーゼ酵素から構成され、薬理学においては薬物の主要な第I相酸化的代謝を媒介します。

Scope

このトピックでは、薬物酸化におけるチトクロームP450酵素の構造と触媒的役割、主要な薬物代謝CYPファミリーとその基質、および代謝表現型（poor, intermediate, normal, ultrarapid）を定義する遺伝的多型について扱います。本稿では、スーパーファミリーをファーマコゲノミクスにおける参照対象として扱い、処方に関する指示は提供しません。

Core questions

• 特定の薬物を代謝するチトクロームP450酵素はどれですか？
• CYP遺伝子の遺伝的変異は、酵素活性と代謝表現型をどのように変化させますか？
• CYP酵素は、誘導と阻害を通じて薬物間相互作用にどのように寄与しますか？

Key concepts

• ヘム-チオラートモノオキシゲナーゼ触媒作用
• 主要な薬物代謝アイソフォーム（CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP1A2）
• スター（*）アレル表記法
• 代謝表現型：poor、intermediate、normal、ultrarapid
• 基質、阻害剤、および誘導剤の関係
• 遺伝子型から表現型への変換

Mechanisms

チトクロームP450酵素は、ヘム鉄中心と分子状酸素を用い、P450還元酵素を介してNADPHから供給される電子によって、基質に酸素原子を挿入します。これは通常、水酸化または関連する酸化反応です。これにより、脂溶性の薬物はより極性の高い代謝物へと変換され、さらに抱合されるか排泄されることになります（Wilkinson, 2005）。これらの酵素をコードする遺伝子は高度に多型性を示し、変異アレル（スター表記法で命名される）は酵素活性を消失、減少、増加、または重複させることがあり、その結果、poor、intermediate、normal、およびultrarapid metabolizerといった広範な代謝表現型が生じます。CYP2D6は、そのコピー数変異および配列変異がこの全範囲を網羅するよく研究された例です（Ingelman-Sundberg, 2004）。少数のCYP酵素が多くの薬物を処理するため、同じアイソフォームがしばしば複数の医薬品の共通の代謝経路となり、これが多くの代謝性薬物間相互作用の根底にあります（Evans & McLeod, 2003）。

Clinical relevance

CYP遺伝子型は、同じ薬物を投与された患者がなぜ非常に異なる曝露量と効果を経験するのかを説明するのに役立ち、CYPに基づくファーマコゲノミクス検査は、いくつかの薬物クラスに対する公開された遺伝子型ガイドラインに組み込まれています（Hicks et al., 2017）。本項目は参照のために根底にあるメカニズムを説明するものであり、具体的な投与量は現在のガイドラインを用いて臨床医によって決定されるため、本稿の範囲外です。

Epidemiology

CYPの変異アレルは一般的であり、その頻度は集団間で大きく異なります。例えば、poorおよびultrarapid CYP2D6 metabolizerの割合は祖先によって異なり、薬物応答における集団差の一因となっています（Ingelman-Sundberg, 2004）。

History

チトクロームP450は、1960年代初頭に観察された、一酸化炭素結合型還元体の特徴的な450ナノメートルの吸収ピークにちなんで命名されました。その後の数十年間で、ヒトCYP遺伝子のクローニングと機能的特性評価が進み、CYP2D6のような多型が薬物酸化における遺伝的差異を説明することが発見されました。これらの研究は、Wilkinson (2005)、Ingelman-Sundberg (2004)、およびEvans and McLeod (2003)によるファーマコゲノミクスレビューにまとめられています。

Key figures

• Magnus Ingelman-Sundberg
• Grant Wilkinson
• William Evans
• Howard McLeod

Seminal works

• ingelman-sundberg-2004
• wilkinson-2005
• evans-mcleod-2003

Frequently asked questions

なぜ少数のチトクロームP450酵素が薬物代謝にとってそれほど重要なのでしょうか？

CYPアイソフォームのごく一部、特にCYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、およびCYP2C19は、一般的に使用される薬物の大部分を酸化するため、これらの酵素に影響を与える変異や相互作用は、一度に多くの医薬品に影響を及ぼす可能性があります。

代謝表現型とは何ですか？

これは、個人が持つ変異アレルの組み合わせに基づいて、その人がどれくらいの機能的なCYP酵素活性を持っているかを要約した分類（poor、intermediate、normal、またはultrarapid metabolizer）です。