薬物代謝と生体内変換
薬物代謝、すなわち生体内変換とは、生体が薬物やその他の異物（キセノバイオティクス）を、代謝物と呼ばれる異なる分子に変換する、酵素触媒による一連の化学反応を指します。これらの反応は通常、親油性の薬物をより水溶性にして排泄されやすくし、薬物を不活性化したり、プロドラッグを活性化したり、時には毒性の一因となる反応性種を生成したりすることがあります。医薬品化学および薬学化学の分野として、分子の化学構造とその生体内での運命を結びつけるものです。
Definition
薬物代謝（生体内変換）とは、薬物が1つまたは複数の化学的に異なる代謝物に酵素的に変換されるプロセスであり、通常、親水性を高めて排泄を促進し、親化合物の薬理学的および毒性学的活性を変化させます。
Scope
この分野は、生体が薬物を化学的にどのように変換するかについて読者に理解を促します。古典的なI相（機能化）反応とII相（抱合）反応への分類、それらを触媒する主要な酵素ファミリー、代謝が人によって異なる原因となる遺伝的要因と環境要因、および毒性代謝物の形成について説明します。代謝を、薬物設計、吸収・分布・代謝・排泄（ADME）科学、および薬物相互作用予測の根底にある化学的および薬理学的トピックとして位置づけており、臨床的な投与指針ではありません。
Sub-topics
Core questions
- 生体は薬物を排泄可能な代謝物に化学的にどのように変換するのか？
- I相機能化反応とII相抱合反応は何が異なるのか？
- どの酵素ファミリーが生体内変換を行い、その活性は何によって決定されるのか？
- なぜ代謝の速度と経路は個人間でこれほど大きく異なるのか？
- 代謝はいつ薬物を不活性化し、プロドラッグを活性化し、または毒性代謝物を生成するのか？
Key concepts
- 生体内変換
- I相（機能化）反応
- II相（抱合）反応
- チトクロームP450酵素
- 初回通過代謝
- プロドラッグ活性化
- 反応性（毒性）代謝物
- 酵素誘導と阻害
- 薬理遺伝学的変動性
- クリアランスと排泄
Mechanisms
生体内変換は、慣習的に2つの段階に分けられます。I相反応は、酸化、還元、または加水分解を介して、官能基（例えば、ヒドロキシル基、アミノ基、またはカルボキシル基）を導入または露出させます。これは、多くの場合、チトクロームP450（CYP）酵素によって触媒されます。これらの反応は、極性をわずかに増加させ、しばしば薬物を不活性化しますが、反応性中間体を生成することもあります。次に、II相反応は、親薬物またはそのI相代謝物を、グルクロン酸、硫酸、グルタチオン、またはアセチル基やメチル基などの内因性分子と抱合させ、一般的にはるかに水溶性が高く、容易に排泄される生成物を生み出します。これらの酵素系のバランスは、他の薬物による誘導または阻害、および遺伝的に決定された活性と相まって、どのくらいの活性薬物が全身循環に到達し、どのくらいの期間持続するかを決定します。
Clinical relevance
生体内変換を理解することで、薬物の作用持続時間が異なる理由、2つの薬物を併用すると共通の酵素を介して互いの血中濃度が変化する理由、そして一部の患者が他の患者よりも薬物をはるかに速くまたは遅く代謝する理由が説明されます。これは、プロドラッグや代謝的に安定な分子の設計、薬物相互作用研究や薬理遺伝学研究の解釈の基礎となります。この分野は、これらの現象の化学的および生物学的基礎を記述するものであり、個別化された投与量や治療指示の出典ではありません。
Evidence & guidelines
この分野の知識は、in vitro酵素およびミクロソーム研究、動物およびヒトの薬物動態データ、構造活性解析に基づいており、薬物代謝に関する総説や教科書で統合されています。薬物代謝および薬物相互作用研究に関する規制ガイドライン（例えば、米国FDAおよびEMAから）や薬理遺伝学的投与フレームワーク（CPICやオランダ薬理遺伝学ワーキンググループなど）は、この科学を薬物開発および処方における期待事項に変換していますが、この分野のエントリー自体は臨床プロトコルではなく、教育的な概要です。
History
生体が薬物を化学的に変化させるという認識は、安息香酸などの物質に関する19世紀の研究にまで遡りますが、現代の薬物代謝は、R. T. Williamsによる生体内変換の機能化反応と抱合反応への概念的区分によって、20世紀半ばに形作られました。1960年代以降のチトクロームP450酵素の発見と特性評価、そしてその後のヒトCYPおよび抱合酵素ファミリーの分子クローニングにより、この分野は薬物発見とADME予測の中心となるメカニズム化学科学へと発展しました。
Key figures
- F. Peter Guengerich
- Bernard Testa
- Grant R. Wilkinson
- B. Kevin Park
Related topics
Seminal works
- wilkinson-2005
- guengerich-2001
Frequently asked questions
- 薬物代謝と生体内変換の違いは何ですか？
- この2つの用語は、薬物が酵素触媒によって代謝物に化学的に変換されることを指す際に互換的に使用されます。「生体内変換」は化学的変化を強調するのに対し、「薬物代謝」は一般的な薬理学的名称です。
- 代謝は常に薬物を不活性化しますか？
- いいえ。代謝は通常、活性を低下させ排泄を助けますが、不活性なプロドラッグを活性型に変換したり、毒性の一因となる反応性代謝物を生成したりすることもあります。