薬物代謝と生体内変換

薬物代謝、すなわち生体内変換とは、薬物が酵素によって他の化学種、通常はより水溶性の高い代謝物に変換され、より容易に排泄される過程を指します。これは、多くの薬物の作用を終結させる身体の主要な手段であり、薬物動態の大きな変動性や多くの薬物間相互作用の原因でもあります。

Definition

薬物代謝（生体内変換）は、酵素によって触媒される薬物の化学的修飾であり、通常はより極性の高い代謝物に変換されます。第I相反応は官能基を導入または露出させ（主に酸化によって）、第II相反応は薬物またはその第I相生成物を内因性分子と抱合させます。

Scope

この項目では、生体内変換の第I相反応と第II相反応、チトクロームP450酵素系、活性代謝物および反応性代謝物の生成、異物受容体による代謝酵素の調節、および代謝性薬物相互作用の基礎について扱います。これは概念的な参考文献であり、投薬量に関する指針は提供しません。

Core questions

• 生体内変換を行う酵素はどれですか、また第I相反応と第II相反応はどのように異なりますか？
• 代謝はどのようにして薬物をより容易に排泄される、そして時にはより活性または不活性な種に変換しますか？
• チトクロームP450酵素はどのようにして多くの薬物間相互作用の根底にありますか？
• 薬物代謝酵素の発現を調節するものは何ですか？

Key concepts

• 第I相（酸化、還元、加水分解）
• 第II相（抱合：グルクロン酸抱合、硫酸抱合、アセチル化）
• チトクロームP450（CYP）酵素ファミリー
• 活性代謝物および反応性代謝物
• プロドラッグ活性化
• 酵素誘導と阻害
• 初回通過（全身前）代謝
• 代謝における薬理遺伝学的変動

Key theories

生体内変換の第I相/第II相枠組み

代謝を、反応性基を導入または露出させる機能化反応（第I相、主にチトクロームP450を介した酸化）と、極性内因性部分を結合させて高水溶性で容易に排泄される生成物をもたらす抱合反応（第II相）に整理します。

代謝酵素の異物受容体による調節

リガンド活性化核内受容体（PXRやCARなど）は、薬物やその他の異物を感知し、それらを処理する酵素やトランスポーターを誘導することで、酵素誘導と適応的代謝応答の分子基盤を提供します。

Mechanisms

生体内変換は、一般的に2つの協調的な段階で進行します。第I相反応（最も重要なのはチトクロームP450（CYP）スーパーファミリーによって触媒される酸化）は、極性官能基を導入または露出させます。その後、第II相反応は、薬物またはその第I相代謝物をグルクロン酸、硫酸、グルタチオン、またはその他の内因性分子と抱合させ、排泄に適した高水溶性生成物を生成します。代謝は通常、薬物を不活性化しますが、活性代謝物を生成したり、プロドラッグを活性化したりすることもあり、また、毒性に関与する化学的に反応性の高い代謝物を生成することもあります。個々のCYP酵素は多くの基質を処理するため、ある薬物が別の薬物の代謝を阻害または誘導し、薬物間相互作用を引き起こす可能性があります。PXRやCARなどの異物感知核内受容体は、関連酵素を上方制御することによって誘導を媒介します。

Clinical relevance

代謝は、薬物の作用時間と作用強度を決定する主要な要因であり、薬物間相互作用および個体間変動の主要な原因であり、薬物曝露の解釈において中心的な役割を果たします。この項目はメカニズムに関する参考文献であり、個別化された治療や投薬量に関する助言は提供しません。

Evidence & guidelines

チトクロームP450の枠組みとプローブ基質および阻害剤の使用は、医薬品開発における代謝性薬物間相互作用の評価に関する規制ガイドラインの基礎となっており、第I相/第II相スキームは薬理学および臨床薬物動態学のテキスト全体で体系化されています。

History

生体内変換の系統的な研究は、酸化、還元、および抱合反応が分類され、第I相および第II相スキームに整理されるにつれて、20世紀を通じて発展しました。多用途な酸化酵素系としてのチトクロームP450の発見と特性評価は、薬物酸化の広範な範囲と多くの相互作用の基礎の両方を説明し、この分野を変革しました。その後、異物感知核内受容体が特定されたことで、薬物への曝露がそれらを代謝する酵素をどのように誘導するかが明確になりました。

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Bert N. La Du
• Allan H. Conney
• Shiew-Mei Huang

Seminal works

• guengerich-2007
• mackowiak-2018

Frequently asked questions

第I相代謝と第II相代謝の違いは何ですか？

第I相反応（主にチトクロームP450酸化）は反応性官能基を導入または露出させますが、第II相反応は薬物またはその第I相生成物を極性内因性分子と抱合させて水溶性にして容易に排泄されるようにします。

代謝は常に薬物を不活性化しますか？

いいえ。代謝は通常、薬物を不活性化しますが、薬理学的に活性な代謝物を生成したり、不活性なプロドラッグを活性化したり、あるいは毒性に関連する反応性代謝物を生成することもあります。