第II相抱合酵素

第II相抱合酵素は、グルクロン酸、硫酸、グルタチオン、アセチル基などの内因性化学基を薬物またはその第I相代謝物に結合させ、水溶性を高めて排泄しやすくする。UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ、スルホトランスフェラーゼ、グルタチオンS-トランスフェラーゼ、N-アセチルトランスフェラーゼ、チオプリンS-メチルトランスフェラーゼなどのこれらの転移酵素は、薬物代謝において重要であり、遺伝的に多様な側面を持つ。

Definition

第II相抱合酵素は、内因性部分（グルクロン酸、硫酸、グルタチオン、アセチル基、メチル基など）を薬物またはその代謝物に共有結合させる転移酵素であり、一般的に水溶性を高め、排泄を促進する。

Scope

このトピックでは、主要な第II相（抱合）酵素ファミリー、それらが触媒する抱合反応、およびそれらの遺伝的変異の薬理ゲノム学的影響について扱う。これはメカニズムの参照記述であり、投薬量や治療の指示を与えるものではない。

Core questions

• 第II相代謝を構成する抱合反応と酵素ファミリーは何か？
• 抱合酵素の遺伝的変異は薬物排泄と毒性にどのように影響するか？
• 抱合は薬物を不活性化する場合と、他の方法でその動態を変化させる場合とで、いつ異なるのか？

Key concepts

• グルクロン酸抱合（UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ、UGTs）
• 硫酸抱合（スルホトランスフェラーゼ、SULTs）
• グルタチオン抱合（グルタチオンS-トランスフェラーゼ、GSTs）
• アセチル化（N-アセチルトランスフェラーゼ、NAT1/NAT2）
• メチル化（例：チオプリンS-メチルトランスフェラーゼ、TPMT）
• 内因性基の補因子依存性転移
• 遺伝的多型と酵素欠損

Mechanisms

第II相酵素は、補因子から薬物またはその第I相代謝物の官能基へ内因性基を転移させる反応を触媒する。最も主要な経路であるグルクロン酸抱合は、UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼがUDP-グルクロン酸を用いて行う。その他の経路には、硫酸抱合、グルタチオン抱合、アセチル化、メチル化がある（Tukey & Strassburg, 2000）。付加された基は通常、水溶性を高め、薬理活性を消失させ、胆汁または腎臓からの排泄を促進する（Wilkinson, 2005）。これらの酵素のいくつかは著しく多型性を示すため、遺伝性の欠損や活性低下は排泄を遅らせ、曝露を増加させる可能性がある。古典的な薬理ゲノム学的例として、チオプリンS-メチルトランスフェラーゼ活性の低下がチオプリンの処理に影響を与えることが挙げられる（Evans & McLeod, 2003）。

Clinical relevance

第II相抱合における変動は、薬物曝露における個体差の一部を説明し、一部の薬物では、抱合酵素が欠損している場合の蓄積リスクを説明する。この項目は、これらのメカニズムを参照資料として記述しており、個別の投薬量や治療決定の根拠となるものではない。

Epidemiology

第II相酵素の遺伝的欠損の頻度は集団によって異なる。例えば、遅いアセチル化能を持つ者と速いアセチル化能を持つ者（NAT2の変動を反映）の割合や、低活性のチオプリンS-メチルトランスフェラーゼキャリアの割合は、祖先によって異なり、薬物処理における集団差に寄与している（Evans & McLeod, 2003）。

History

抱合は、R. T. Williamsによる薬物代謝の2つの相のうちの第2相として認識され、個々の転移酵素ファミリーは20世紀後半を通じて段階的にクローン化され、特性が明らかにされた。薬理遺伝学的発見、特にアセチル化多型とチオプリンS-メチルトランスフェラーゼ欠損は、第II相酵素が臨床的に意味のある遺伝的変異の源であることを確立し、UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼについてはTukeyとStrassburg（2000）によって詳細にレビューされている。

Key figures

• Robert Tukey
• Christian Strassburg
• Grant Wilkinson
• William Evans
• Howard McLeod

Seminal works

• tukey-strassburg-2000
• evans-mcleod-2003

Frequently asked questions

抱合は薬物にどのような作用を及ぼしますか？

内因性の化学基を薬物またはその代謝物に結合させ、通常、分子の水溶性を高め、薬理学的に不活性にすることで、体がより容易に排泄できるようにします。

第II相酵素欠損がなぜ重要なのでしょうか？

遺伝的変異により抱合酵素の活性が低下または欠如している場合、その酵素に依存する薬物は排泄が遅れ、蓄積する可能性があり、影響を受ける薬剤の用量関連効果のリスクが増加する可能性があります。