マイトジェン活性化プロテイン（MAP）キナーゼカスケード

マイトジェン活性化プロテイン（MAP）キナーゼカスケードは、細胞表面受容体から核および他の標的へシグナルを伝達する、保存された3層キナーゼモジュールであり、増殖、分化、ストレス適応などの応答を制御しています。各モジュールでは、上流のキナーゼが第2のキナーゼを活性化し、それが最終的なMAPキナーゼを活性化します。

Definition

MAPキナーゼカスケードは、MAPキナーゼキナーゼキナーゼ（MAPKKK）がMAPキナーゼキナーゼ（MAPKK）をリン酸化して活性化し、次にMAPKKがMAPキナーゼ（MAPK）のスレオニン残基とチロシン残基の両方をリン酸化して活性化することにより、上流シグナルを伝達・増幅する連続的なシグナル伝達モジュールです。

Scope

このトピックでは、3キナーゼモジュールの構造、その主要な分岐（ERK、JNK、p38経路など）、受容体型チロシンキナーゼやRasを含む上流シグナルによってどのように活性化されるか、そしてそれが何を制御するかについて扱います。これは、シグナル伝達メカニズム内の生化学的および分子的な主題として扱われます。

Core questions

• 3層キナーゼリレーは、入力シグナルをどのように増幅し、形成するのでしょうか？
• 異なるMAPキナーゼ経路は、どのように異なる細胞応答を生み出すのでしょうか？
• このカスケードは、上流の受容体や低分子GTPaseによってどのように活性化されるのでしょうか？

Key concepts

• 3キナーゼモジュール（MAPKKK-MAPKK-MAPK）
• ERK経路
• JNKおよびp38ストレス活性化経路
• RasとRaf
• 二重スレオニン/チロシンリン酸化
• 足場タンパク質
• シグナル増幅と特異性

Mechanisms

古典的には低分子GTPaseであるRasを介して作用する受容体型チロシンキナーゼのような上流シグナルの活性化は、RafのようなMAPキナーゼキナーゼキナーゼをリクルートし活性化します。このキナーゼはMAPキナーゼキナーゼ（例えばMEK）をリン酸化し、それが活性化ループ内のスレオニンとチロシンの両方をリン酸化することによって最終的なMAPキナーゼ（例えばERK）を活性化します。活性化されたMAPキナーゼは、転写因子を含む多数の細胞質および核内基質をリン酸化し、遺伝子発現を変化させます。このモジュールは酵母からヒトまで保存されており、並行する経路として存在します。ERK経路は通常、増殖因子に応答し、JNKおよびp38経路はストレスおよび炎症シグナルに応答します。足場タンパク質は3つのキナーゼを組織化し、シグナル伝達の速度と特異性を高めることができます。一方、ホスファターゼは活性化リン酸化を逆転させて応答を終結させます。

Clinical relevance

MAPキナーゼ経路は増殖と生存を制御するため、Ras、Raf、MEKなどの構成要素は癌で頻繁に変化しており、承認された阻害剤の標的となっています。この項目は、経路メカニズムを参考レベルで記述するものであり、個々の診断や治療の決定の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

これらのカスケードに関する知識は、臨床診療ガイドラインではなく、生化学的、遺伝学的、構造学的研究、および権威あるレビューや教科書から得られています。

History

MAPキナーゼモジュールは、哺乳類細胞における増殖因子刺激キナーゼと酵母における接合フェロモンシグナル伝達に関する研究の収束を通じて定義され、真核生物全体で同じ保存された3層構造が明らかにされました。このカスケードをRas GTPaseおよび受容体型チロシンキナーゼに結びつけることで、それが有糸分裂促進シグナルの中心的な経路として確立され、後に癌におけるその役割が認識されたことで、その構成要素が主要な薬剤標的となりました。

Key figures

• Gary Johnson
• Melanie Cobb
• Edwin Krebs
• Channing Der
• Joseph Schlessinger

Seminal works

• widmann-1999
• roberts-2007
• lemmon-2010

Frequently asked questions

MAPキナーゼ経路が3つのキナーゼが直列に配置されるのはなぜですか？

直列配置は各段階でシグナルを増幅し、厳密なスイッチのような制御と調節点を提供するため、わずかな上流刺激でも堅牢で適切に制御された応答を生み出すことができます。

すべてのMAPキナーゼ経路は同じですか？

いいえ。細胞にはERK、JNK、p38経路のような並行するモジュールが存在し、これらは3層設計を共有していますが、異なる入力に応答し、異なる結果を制御します。ERKは通常、増殖シグナルを駆動し、JNKとp38はストレスに応答します。