タンパク質リン酸化とキナーゼ

タンパク質リン酸化は、リン酸基がタンパク質に可逆的に付加される現象であり、細胞がタンパク質の活性、局在、および相互作用を制御する最も広範なメカニズムの一つです。プロテインキナーゼはATPから特定のセリン、スレオニン、またはチロシン残基へリン酸を転移させる反応を触媒し、一方プロテインホスファターゼはリン酸を除去します。これら二つの酵素は協調して、シグナル伝達の中心となる可逆的な分子スイッチを形成しています。

Definition

タンパク質リン酸化は、プロテインキナーゼによってATPから標的タンパク質の特定のL-アミノ酸残基へリン酸基が酵素的に触媒され、可逆的に転移する反応であり、プロテインホスファターゼによって逆転され、それによって標的タンパク質の機能が調節されます。

Scope

このトピックでは、タンパク質リン酸化の化学的側面と調節、主要なキナーゼファミリー（セリン/スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼ）、それらに対抗するホスファターゼ、およびこのスイッチがシグナル伝達と統合において果たす役割について扱います。シグナル伝達における生化学的および分子的な主題として扱われます。

Core questions

• リン酸化はタンパク質の活性や相互作用をどのように変化させるのでしょうか？
• キナーゼはどのようにして正しい基質を認識するのでしょうか？
• キナーゼとホスファターゼの活性のバランスはどのように制御されているのでしょうか？

Key concepts

• セリン/スレオニンキナーゼ
• チロシンキナーゼ
• プロテインホスファターゼ
• リン酸供与体としてのATP
• 基質特異性とコンセンサスモチーフ
• 可逆的分子スイッチ
• キノーム

Mechanisms

プロテインキナーゼはATPと基質タンパク質に結合し、ATPのγ-リン酸を水酸基を持つ残基に転移させます。これは、最大のキナーゼ群ではセリンまたはスレオニンであり、チロシンキナーゼではチロシンです。付加されたリン酸は、かさ高く負に帯電しているため、基質の局所的なコンフォメーションを変化させるか、またはパートナータンパク質のためのドッキング部位を生成し、それによって基質の活性をオンまたはオフに切り替えます。ホスファターゼは逆反応を触媒するため、タンパク質のリン酸化状態は、対立するキナーゼとホスファターゼの活性のバランスを反映しています。多くのキナーゼはそれ自体がリン酸化によって調節されており、それらがカスケードを形成することを可能にしています。ヒトゲノムは、特定の基質認識配列と細胞内局在を介して特異性を付与する、キノームと総称される大規模なキナーゼファミリーをコードしています。

Clinical relevance

キナーゼ活性の調節不全は癌や他の疾患の一因となり、プロテインキナーゼは主要な薬剤標的クラスです。特に受容体型チロシンキナーゼは、増殖因子シグナル伝達の中心的な役割を担っています。この項目は、基礎となる生化学を参照レベルで記述しており、個別の診断や治療の決定の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

このトピックは、酵素学、構造生物学、ゲノミクスに基づいており、臨床診療ガイドラインではなく、一次研究、権威ある総説、および教科書によって裏付けられています。

History

エドウィン・クレブスとエドモンド・フィッシャーによる1950年代半ばのグリコーゲンホスホリラーゼがリン酸化によって活性化されるという発見は、可逆的リン酸化が調節メカニズムであることを確立し、この業績はノーベル賞によって認められました。その後のチロシンリン酸化および受容体型チロシンキナーゼの同定は、この概念を増殖因子シグナル伝達にまで拡張し、ヒトキノームの体系的なカタログ化は、キナーゼファミリーをゲノムワイドな枠組みの中に位置づけました。

Key figures

• Edwin Krebs
• Edmond Fischer
• Tony Hunter
• Joseph Schlessinger
• Gerard Manning

Seminal works

• krebs-fischer-1955
• manning-2002
• lemmon-2010

Frequently asked questions

なぜリン酸化はこれほど一般的な制御メカニズムなのでしょうか？

それは迅速で可逆的であり、細胞がすでに維持しているATPを利用します。荷電したリン酸の付加または除去は、タンパク質の活性を迅速にオンまたはオフに切り替えることができ、効率的で調整可能な調節装置となります。

セリン/スレオニンキナーゼとチロシンキナーゼの違いは何ですか？

それらはリン酸化する残基が異なります。セリン/スレオニンキナーゼはセリンまたはスレオニン残基にリン酸を付加し、チロシンキナーゼはチロシン残基に作用します。どちらもATPからリン酸を転移させますが、異なる基質と経路を認識します。