増殖因子受容体

増殖因子受容体は、上皮成長因子、血小板由来成長因子、インスリン様成長因子などの分泌型ポリペプチド増殖因子に結合し、その結合を細胞増殖、生存、分化、遊走を制御する細胞内シグナルに変換する細胞表面タンパク質です。そのほとんどは、内在性または関連するキナーゼ活性を持つ一本鎖膜貫通タンパク質です。

Definition

増殖因子受容体は、特定の分泌型増殖因子に結合し、そのシグナルを—通常は細胞内キナーゼ活性を介して—細胞の成長、分裂、生存、または分化のプログラムへと伝達する細胞表面受容体です。

Scope

この項目では、ポリペプチド増殖因子受容体ファミリー、それらを活性化するリガンド結合イベント、それらが関与する下流経路（特にRAS-MAPKおよびPI3K-AKTカスケード）、および細胞表面での増殖シグナルがどのように増殖または生存応答になるかという一般的な論理について説明します。増殖因子受容体を生化学的なトピックとして扱っており、臨床的なガイダンスではありません。

Core questions

• 主要なポリペプチド増殖因子に対する応答を仲介する受容体ファミリーはどれですか？
• リガンド結合はどのようにして受容体の細胞内シグナル伝達出力を活性化しますか？
• どの下流経路が増殖因子シグナルを増殖または生存に変換しますか？
• 増殖因子シグナル伝達は通常どのように抑制され、抑制されない場合は何が起こりますか？

Key concepts

• リガンドとしてのポリペプチド増殖因子
• 受容体の自己リン酸化
• アダプターおよびエフェクターの動員
• RAS-MAPK増殖経路
• PI3K-AKT生存経路
• インスリンおよびIGF受容体
• シグナル終結と受容体の内在化

Key theories

リガンド誘導性オリゴマー化による受容体活性化

増殖因子の結合は、その受容体を再編成または二量体化させ、細胞内触媒ドメインを近接させることで、自己リン酸化およびシグナル伝達タンパク質の動員を可能にし、それによって外部の増殖刺激を内部のキナーゼカスケードに結合させます。

Mechanisms

分泌された増殖因子は、その受容体の細胞外領域に結合し、二量体化またはコンフォメーション再編成を促進して、受容体の細胞質キナーゼ活性を活性化します。受容体はチロシン残基で自己リン酸化し、アダプタータンパク質（GRB2など）やSH2およびPTBドメインを含む酵素のドッキング部位を形成します。これらはグアニンヌクレオチド交換因子と脂質キナーゼを動員し、増殖を促進するRAS-RAF-MEK-ERK（MAPK）カスケードと、生存と代謝を促進するPI3K-AKT経路を活性化します。インスリン受容体とIGF-1受容体は、構成的にジスルフィド結合した二量体であり、リン酸化されたドッキングタンパク質（IRS）を介してシグナルを伝達します。シグナル伝達は通常、ホスファターゼ、受容体のエンドサイトーシスと分解、および負のフィードバックループによって抑制されます。

Clinical relevance

増殖因子受容体は増殖と生存を制御するため、過剰発現や変異によるその構成的活性化は癌の再発性の特徴であり、いくつかの受容体ファミリーは承認された治療薬の標的となっています。この項目では、基礎となる生物学について説明しており、診断や治療の推奨を提供するものではありません。

History

1980年代に、上皮成長因子受容体および関連タンパク質が内在性のチロシンキナーゼ活性を持つこと、そして一部のウイルス性癌遺伝子がそのような受容体に由来することが認識されたことで、増殖因子シグナル伝達と癌が関連付けられ、この分野の分子レベルでの解明が促進されました。その後の研究により、受容体とRAS-MAPKおよびPI3K-AKTを結びつけるアダプターとカスケードの構造が解明され、特徴的なインスリン/IGF受容体伝達の詳細が明らかになりました。

Key figures

• Axel Ullrich
• Joseph Schlessinger
• C. Ronald Kahn
• Michael Karin

Seminal works

• ullrich-1990
• lemmon-2010
• chang-2001

Frequently asked questions

すべての増殖因子受容体はチロシンキナーゼですか？

よく特徴づけられているポリペプチド増殖因子受容体のほとんどは受容体型チロシンキナーゼであるか、キナーゼ活性と密接に結合していますが、より広範なカテゴリーには、内在性の触媒ドメインではなく、関連するキナーゼを介してシグナルを伝達する受容体も含まれます。

1つの増殖因子がどのようにして増殖シグナルと生存シグナルの両方を生成するのですか？

活性化された受容体は複数のエフェクターを同時に動員します。RAS-MAPK経路は主に増殖を促進し、PI3K-AKT経路は生存と代謝を促進するため、単一の結合イベントで複数の出力を並行して活性化することができます。