受容体型チロシンキナーゼシグナル伝達
受容体型チロシンキナーゼは、二量体化と自己リン酸化によって成長因子やその他のリガンドからのシグナルを伝達し、細胞内シグナル伝達タンパク質のためのドッキング部位を生成する。
Definition
受容体型チロシンキナーゼシグナル伝達とは、リガンドによって活性化された受容体が二量体化し、チロシン残基をリン酸化することで、細胞内シグナル伝達複合体の核となる結合部位を生成するプロセスである。
Scope
このトピックでは、リガンド誘導性の二量体化とトランス自己リン酸化による受容体型チロシンキナーゼの構造と活性化、ホスホチロシン結合ドメインを介したアダプタータンパク質およびエフェクタータンパク質のリクルート、ならびにRas-MAPキナーゼカスケードなどの下流経路について扱う。
Core questions
- リガンド結合はどのように受容体型チロシンキナーゼを活性化するのか？
- 自己リン酸化が下流シグナル生成の中心となるのはなぜか？
- アダプタータンパク質はどのように受容体とRas-MAPキナーゼ経路を結びつけるのか？
- このシグナル伝達はどのように増幅され、終結するのか？
Key theories
- 二量体化と自己リン酸化による活性化
- リガンド結合により2つの受容体分子が結合し、それらのキナーゼドメインが互いのチロシンをリン酸化することで、下流のシグナル伝達タンパク質をリクルートし活性化するホスホチロシン結合部位が生成される。
Mechanisms
成長因子などのリガンドが細胞外ドメインに結合すると、受容体の二量体化が促進され、細胞質キナーゼドメインが近接してトランス自己リン酸化を行う。結果として生じるホスホチロシンは、アダプターや酵素のSH2ドメインおよびPTBドメインによって認識される。Grb2などのアダプターは、低分子GTPaseであるRasを活性化するグアニンヌクレオチド交換因子をリクルートし、RasはMAPキナーゼカスケードやその他の経路を開始させる。ホスファターゼ、GTP加水分解、および受容体の内在化によってシグナルは終結する。
Clinical relevance
これらの受容体は細胞の成長、分化、生存を制御し、可逆的なリン酸化がいかにシグナル伝達複合体を構築するかを示すものであり、細胞生物学における基礎的なモデルとなっている。ここでの扱いは記述的であり、処方的なものではない。
History
Hunterによるチロシンリン酸化の発見、Pawsonによるモジュラー相互作用ドメインの同定、そしてSchlessingerによる受容体二量体化に関する研究が、受容体型チロシンキナーゼがいかにシグナルを組み立て、伝播するかを確立した。
Key figures
- Joseph Schlessinger
- Tony Hunter
- Tony Pawson
Related topics
Seminal works
- schlessinger2000
- alberts2014
Frequently asked questions
- 受容体型チロシンキナーゼはなぜ二量体化する必要があるのか？
- 2つの受容体が対になることで、それらのキナーゼドメインが互いをリン酸化できるようになる。これが受容体を活性化し、下流のシグナル伝達タンパク質のためのドッキング部位を生成するステップである。
- Ras-MAPキナーゼ経路とは何か？
- これは下流のカスケードであり、活性化された受容体が低分子GTPaseであるRasの活性化につながり、それが一連のプロテインキナーゼの連鎖を引き起こし、最終的に遺伝子発現と細胞挙動を変化させる。