Gタンパク質共役型受容体シグナル伝達

Gタンパク質共役型受容体（GPCR）は、ホルモン、神経伝達物質、匂い物質、光など、広範なシグナルを伝達する、特徴的な7回膜貫通型構造を持つ細胞表面受容体の大規模なファミリーです。リガンドによる活性化後、細胞内ヘテロ三量体Gタンパク質と結合し、それがさらにエフェクター酵素やイオンチャネルを調節してセカンドメッセンジャーを生成します。

Definition

Gタンパク質共役型受容体シグナル伝達とは、7回膜貫通型受容体がリガンドと結合すると、ヘテロ三量体Gタンパク質のグアニンヌクレオチド交換因子として機能し、Gαサブユニット上のGDPをGTPに交換させ、それによって下流のエフェクターを活性化するプロセスを指します。

Scope

このトピックでは、7回膜貫通型受容体の構造、ヘテロ三量体Gタンパク質サイクル、主要なGタンパク質クラスとそのエフェクター、およびキナーゼとアレスチンを介した受容体脱感作のメカニズムについて扱います。シグナル伝達メカニズムにおける生化学的および分子生物学的な主題として扱われます。

Core questions

• 細胞表面でのリガンド結合は、どのようにして細胞内Gタンパク質を活性化するのでしょうか？
• 異なるGタンパク質クラスは、どのようにして異なる細胞応答を生み出すのでしょうか？
• GPCRシグナル伝達はどのようにして停止され、受容体は脱感作されるのでしょうか？

Key concepts

• 7回膜貫通型（ヘプタヘリックス）構造
• ヘテロ三量体Gタンパク質（α、β、γ）
• GTP/GDPサイクル
• エフェクター（アデニル酸シクラーゼ、ホスホリパーゼC）
• Gタンパク質サブクラス（Gs、Gi、Gq）
• GPCRキナーゼ（GRK）
• アレスチンと脱感作

Mechanisms

リガンド結合は、7回膜貫通型受容体の活性型コンフォメーションを安定化させ、その後、結合しているヘテロ三量体Gタンパク質のαサブユニット上でGDPとGTPの交換を触媒します。GTP結合型αサブユニットはβγ二量体から解離し、両方の部分が下流のエフェクターを調節します。例えば、Gsはアデニル酸シクラーゼを刺激し、Giはアデニル酸シクラーゼを阻害してサイクリックAMPレベルを変化させます。一方、GqはホスホリパーゼCを活性化してイノシトール三リン酸とジアシルグリセロールを生成します。αサブユニットの内在性GTPase活性はGTPを加水分解してGDPに戻し、シグナルを終結させ、不活性なヘテロ三量体の再集合を可能にします。持続的な刺激は、Gタンパク質共役型受容体キナーゼによる受容体のリン酸化とアレスチンの動員を引き起こし、これにより受容体はGタンパク質から切り離され、その内在化が促進され、脱感作が生じます。

Clinical relevance

GPCRは、非常に多くの生理学的シグナルを仲介するため、市販されている医薬品の大部分の標的となっています。この項目では、そのシグナル伝達メカニズムを参照レベルで記述しており、個々の診断や治療の決定の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

GPCRシグナル伝達の理解は、臨床診療ガイドラインではなく、生化学的、構造的、薬理学的研究、および信頼できる総説や教科書に基づいています。

History

ロッドベルによるホルモン刺激アデニル酸シクラーゼの生化学的解析と、ギルマンによる伝達Gタンパク質の同定は、ヘテロ三量体Gタンパク質の中心的な役割を確立し、この業績はノーベル賞によって認められました。レフコウィッツとコビルカによるアドレナリン受容体の精製とクローニングは、保存された7回膜貫通型構造と、その後の受容体活性化の構造的基盤を明らかにしました。また、GPCRキナーゼとアレスチンの研究は、受容体がどのように脱感作されるかを解明しました。

Key figures

• Robert Lefkowitz
• Brian Kobilka
• Martin Rodbell
• Alfred G. Gilman
• Heidi Hamm

Seminal works

• pierce-2002
• oldham-2008
• lefkowitz-2005

Frequently asked questions

なぜGPCRは「7回膜貫通型」受容体と呼ばれるのですか？

GPCRの単一のポリペプチド鎖は、細胞膜を7回横断し、7つの膜貫通ヘリックスを形成します。この共通の構造がファミリーを定義し、Gタンパク質と結合するために必要な結合ポケットと細胞内表面を作り出しています。

Gタンパク質は実際に何をするのですか？

Gタンパク質は分子スイッチとして機能します。活性化された受容体がGTPを結合させると、Gタンパク質はサブユニットに分裂し、エフェクター酵素やチャネルのオン/オフを切り替えます。そして、GTPをGDPに加水分解することで自らをオフにします。