シグナル伝達のメカニズムと経路
シグナル伝達とは、細胞がホルモン、成長因子、神経伝達物質などの細胞外刺激を特定の細胞内応答に変換する一連の分子プロセスです。この分野では、細胞表面で信号が受容され、細胞内で中継・増幅され、代謝、遺伝子発現、運動、または細胞の運命の変化に変換される中心的なメカニズムと経路が集められています。
Definition
シグナル伝達とは、細胞外または細胞内シグナルが受容体によって検出され、多くの場合セカンドメッセンジャーや可逆的なタンパク質修飾を伴う一連の分子イベントを通じて伝播し、調節された細胞応答を生み出すプロセスです。
Scope
この分野は、受容体、セカンドメッセンジャー、キナーゼとホスファターゼによるタンパク質の可逆的リン酸化、ヘテロ三量体および低分子GTPase、プロテインキナーゼカスケードといった、細胞シグナル伝達の繰り返し現れる構成要素について読者に説明します。これらは生化学的および分子生物学的なトピックとして扱われ、詳細なトピック項目（セカンドメッセンジャー、タンパク質リン酸化とキナーゼ、Gタンパク質共役受容体シグナル伝達、MAPキナーゼカスケード、カルシウムシグナル伝達）へのリンクを提供しており、臨床的ガイダンスを意図するものではありません。
Sub-topics
Core questions
- 細胞は、多くの競合する刺激の中から特定のシグナルをどのように検出するのでしょうか？
- シグナルはどのように増幅され、中継され、最終的に停止されるのでしょうか？
- 共通のシグナル伝達構成要素は、どのようにして文脈に特異的な異なる結果を生み出すのでしょうか？
Key concepts
- 受容体
- リガンドとファーストメッセンジャー
- セカンドメッセンジャー
- 可逆的タンパク質リン酸化
- シグナル増幅
- シグナル伝達カスケードとネットワーク
- シグナル終結と脱感作
Mechanisms
ほとんどの経路は、リガンドが受容体に結合することから始まります。これは、細胞表面（親水性シグナルの場合）または細胞内（膜透過性シグナルの場合）で起こります。活性化された受容体は、いくつかの保存された戦略を通じて下流のイベントを誘発します。例えば、サイクリックAMP、イノシトール三リン酸、ジアシルグリセロール、カルシウムイオンなどの拡散性セカンドメッセンジャーの生成、キナーゼによる標的タンパク質の可逆的リン酸化（ホスファターゼによって拮抗される）、およびGTP結合タンパク質の活性状態と不活性状態間のコンフォメーション変化などです。これらのステップは元のシグナルを増幅し、分岐するネットワーク全体で統合されることを可能にし、同じ構成要素が細胞の状況に応じて異なる結果を生み出すことができます。
Clinical relevance
シグナル伝達経路は増殖、分化、生存を制御するため、その調節不全は多くの疾患の根底にあり、いくつかの薬剤クラスは受容体やキナーゼなどのシグナル伝達構成要素に作用します。この分野は、その文献の理解を支援するための参照レベルでメカニズムを記述するものであり、個々の診断や治療の決定の根拠となるものではありません。
Evidence & guidelines
この分野の知識は、臨床試験からではなく、生化学的、構造的、分子遺伝学的研究から得られているため、裏付けとなる文献は、臨床診療ガイドラインではなく、一次研究、権威あるレビュー、教科書で構成されています。
History
シグナル伝達の現代的な概念は20世紀後半に現れました。サザーランドによるサイクリックAMPの発見はセカンドメッセンジャーの概念を導入し、クレブスとフィッシャーは可逆的リン酸化を調節メカニズムとして確立し、ロッドベルとギルマンはGタンパク質をトランスデューサーとして特定しました。ベリッジとアーバインによるイノシトール三リン酸に関する研究はセカンドメッセンジャーの枠組みを拡張し、ヒトキノームのカタログ化などの大規模な研究は、後にこれらのメカニズムをゲノムの文脈に位置づけました。
Key figures
- Martin Rodbell
- Alfred G. Gilman
- Edwin Krebs
- Edmond Fischer
- Michael Berridge
- Tony Hunter
Related topics
Seminal works
- berridge-1984
- manning-2002
- weng-1999
Frequently asked questions
- ファーストメッセンジャーとセカンドメッセンジャーの違いは何ですか？
- ファーストメッセンジャーは、ホルモンなど細胞に到達する細胞外シグナルであるのに対し、セカンドメッセンジャーは、受容体活性化に応答して生成され、細胞内でシグナルを中継・増幅する小さな細胞内分子（サイクリックAMPやカルシウムなど）です。
- 細胞はなぜ単一のステップではなく、複数のステップからなるカスケードを使用するのですか？
- 多段階カスケードは、増幅、複数の入力の統合、および応答がいつどこで発生するかに対する厳密な制御を可能にし、それによって弱くても短い刺激が大きく、調節され、可逆的な細胞出力をもたらすことができます。