受容体型チロシンキナーゼ

受容体型チロシンキナーゼ（RTK）は、細胞膜を1回貫通する受容体の大規模なファミリーであり、その細胞質ドメインはチロシン残基へのリン酸転移を触媒します。リガンド結合によりキナーゼが活性化され、結果として生じるホスホチロシンは下流のシグナル伝達タンパク質のリクルートメントコードとして機能し、RTKは成長、分化、代謝シグナルの中心的な伝達体となります。

Definition

受容体型チロシンキナーゼは、内在性のタンパク質チロシンキナーゼドメインを持つ膜貫通型受容体であり、リガンド結合時にチロシンを自己リン酸化および基質をリン酸化することで、細胞内シグナル伝達を開始します。

Scope

この項目では、RTKに共通する構造（細胞外リガンド結合領域、単一の膜貫通ヘリックス、細胞内キナーゼドメイン）、リガンド誘発性の活性化とトランスオートリン酸化のメカニズム、ホスホチロシンに基づくエフェクターのリクルートメント、および主要な下流カスケードについて扱います。これは生化学的な参照トピックであり、臨床的な推奨事項は提供しません。

Core questions

• 受容体型チロシンキナーゼファミリーを定義する構造的特徴は何ですか？
• リガンド結合はどのようにしてキナーゼを不活性状態から活性状態に切り替えるのですか？
• 自己リン酸化部位はどのようにして下流タンパク質のリクルートメントをコードするのですか？
• RTKはどのシグナル伝達カスケードを活性化し、どのようにしてそれらはオフになるのですか？

Key concepts

• 単一膜貫通型構造
• 内在性チロシンキナーゼドメイン
• リガンド誘発性二量体化
• トランスオートリン酸化
• ホスホチロシン結合部位
• SH2およびPTBドメインエフェクター
• RAS-MAPKおよびPI3K-AKTカスケード
• エンドサイトーシスによる受容体ダウンレギュレーション

Key theories

二量体化によるトランスオートリン酸化

リガンド誘発性の二量体化またはオリゴマー化により、2つのキナーゼドメインが接近し、それぞれが互いをリン酸化することで、活性化ループの自己阻害が解除され、下流シグナル伝達の核となるホスホチロシン結合部位が生成されます。

Mechanisms

RTKは、細胞外リガンド結合領域、単一の膜貫通ヘリックス、および細胞質チロシンキナーゼドメインから構成されます。休止状態では、キナーゼは自己阻害的な相互作用、しばしば活性化ループが関与することで不活性に保たれています。リガンド結合は受容体の二量体化を促進し（または事前に形成された二量体を再編成し）、2つのキナーゼドメインが互いにトランスリン酸化するように配置します。活性化ループのリン酸化は活性型コンフォメーションを安定化させ、膜近傍およびC末端チロシンの追加の自己リン酸化はドッキング部位を形成します。SH2またはPTBドメインを持つタンパク質（GRB2などのアダプターやPI3K、PLCγなどの酵素）はこれらのホスホチロシンに結合し、RAS-MAPKおよびPI3K-AKTカスケードを介してシグナルを伝播します。シグナル伝達は、チロシンホスファターゼ、およびリガンド誘発性の受容体のエンドサイトーシスと分解によって終結します。

Clinical relevance

遺伝子増幅、変異、または融合による構成的なRTK活性化は、多くの癌で繰り返し見られるドライバーであり、RTKは多数のキナーゼ阻害剤や抗体の標的となっています。この項目は受容体ファミリーの生化学を記述するものであり、診断や治療の根拠となるものではありません。

History

RTKは1980年代に分子的に定義されました。この時期のクローニングにより、上皮成長因子受容体および関連する成長因子受容体が、特定の癌遺伝子産物と相同な内在性チロシンキナーゼ活性を持つことが明らかになりました。1990年のUllrichとSchlessingerによる統合的な研究は活性化の論理を構築し、その後の構造的および生化学的研究により、二量体化、自己阻害の解除、およびホスホチロシンによるドッキングが、結合をシグナル伝達に変換する仕組みが解明されました。

Key figures

• Axel Ullrich
• Joseph Schlessinger
• Mark Lemmon
• Stevan Hubbard

Seminal works

• ullrich-1990
• lemmon-2010
• hubbard-2000

Frequently asked questions

受容体のキナーゼドメインは実際に何をリン酸化するのですか？

チロシン残基にリン酸を転移させます。これは受容体自身（自己リン酸化）と下流の基質タンパク質の両方で行われ、結果として生じるホスホチロシンはシグナル伝達タンパク質をリクルートする結合部位として機能します。

なぜ二量体化がキナーゼを活性化するのですか？

2つのキナーゼドメインが対になることで、それぞれが互いをトランスリン酸化できるようになります。これにより、単離されたキナーゼを不活性に保つ自己阻害が解除され、活性型コンフォメーションに固定されます。