薬物代謝における遺伝子多型

多くの薬物代謝酵素は遺伝的に多型性を示し、その遺伝子の遺伝的変異により、酵素活性が低下、消失、正常、または増加した酵素が生成されます。これらの多型（古典的にはCYP2D6、CYP2C19、チオプリンS-メチルトランスフェラーゼ、N-アセチルトランスフェラーゼに見られる）は、個人を代謝表現型に分類し、薬物曝露と反応における変動の主要な遺伝的要因となります。

Definition

薬物代謝における遺伝子多型とは、薬物代謝酵素をコードする遺伝子における遺伝性の変異であり、集団全体で酵素活性に安定した差異を生み出し、個人を代謝表現型（例えば、低代謝者、中間代謝者、高代謝者、超高速代謝者）に分類するものです。

Scope

このトピックでは、多型性薬物代謝の概念、代謝表現型フレームワーク、最もよく特徴付けられた多型性酵素、およびこの遺伝的変異を薬理遺伝学的ガイダンスに変換することについて扱います。これは教育的な内容であり、個別の検査や投与に関するアドバイスを提供するものではありません。

Core questions

• 代謝酵素における遺伝的変異は、どのように代謝表現型を生み出すのでしょうか？
• どの薬物代謝酵素が最も明確に多型性を示すのでしょうか？
• 多型は薬物とその活性代謝物の曝露にどのように影響するのでしょうか？
• 薬理遺伝学的変異はどのように臨床ガイダンスに変換されるのでしょうか？

Key concepts

• 代謝表現型（低代謝者、中間代謝者、高代謝者、超高速代謝者）
• CYP2D6およびCYP2C19の多型
• チオプリンS-メチルトランスフェラーゼ（TPMT）の変異
• N-アセチルトランスフェラーゼのアセチル化状態
• 遺伝子型から表現型への変換
• プロドラッグにおける活性代謝物形成
• 薬理遺伝学的投与ガイドライン

Mechanisms

薬物代謝遺伝子における多型（遺伝子欠失、不活性化変異、遺伝子重複を含む）は、コードされる酵素の量または機能を変化させ、集団全体にわたる活性の分布を生み出します（Evans & Relling, 1999）。CYP2D6のような酵素の場合、これにより低代謝者、中間代謝者、高代謝者、超高速代謝者の表現型が生じ、その基質のクリアランスに相応の差異が生じます（Zanger & Schwab, 2013）。効果の臨床的方向性は、代謝が薬物を不活性化するか活性化するかに依存します。低代謝者は通常不活性化される親薬物を蓄積しますが、同じ酵素に依存するプロドラッグからは活性生成物をほとんど生成しません（Evans & McLeod, 2003）。CYP2C19、チオプリンS-メチルトランスフェラーゼ、およびN-アセチルトランスフェラーゼにおける同様の多型も、曝露と反応を同様に形成します。これらの遺伝子型と表現型の関係は、薬理遺伝学ワーキンググループが酵素特異的な推奨事項を導き出す基礎となります（Swen et al., 2011）。

Clinical relevance

代謝酵素の多型は、薬物曝露の変動や反応変化のリスクに寄与し、薬理遺伝学ガイドラインの基盤となります。この項目は、遺伝的メカニズムと表現型フレームワークを参照資料として説明するものであり、個人の検査や投与を推奨するものではありません。

Epidemiology

代謝表現型の頻度は集団間で異なります。例えば、CYP2D6やCYP2C19のような遺伝子座における低代謝者または超高速代謝者の割合は祖先集団によって異なり、そのため薬理遺伝学的統合では対立遺伝子頻度が集団別に報告されています（Zanger & Schwab, 2013）。

Evidence & guidelines

専門の薬理遺伝学ワーキンググループは、遺伝子型を酵素特異的な推奨事項に変換します。オランダ薬理遺伝学ワーキンググループのガイドラインは、この遺伝子からガイダンスへの変換の公表された例です（Swen et al., 2011）。根底にある遺伝子型と表現型の関係、およびそれらが薬物動態と反応に与える影響は、主要なレビューで文書化されています（Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003; Zanger & Schwab, 2013; Wilkinson, 2005）。

History

薬物代謝における遺伝性の差異は、20世紀半ばに、イソニアジドの遅いアセチル化と速いアセチル化、および後にCYP2D6にマッピングされたデブリソキン酸化多型などの特性を通じて認識されました。1990年代以降、これらの観察は薬理ゲノミクスに統合され、代謝における遺伝的変異が薬物動態と反応の予測可能な決定要因として再構築され（Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003）、最終的には正式な遺伝子から用量へのガイドラインへと発展しました（Swen et al., 2011）。

Key figures

• William E. Evans
• Mary V. Relling
• Howard L. McLeod
• Ulrich M. Zanger

Seminal works

• evans-relling-1999
• evans-mcleod-2003
• swen-2011

Frequently asked questions

低代謝者とは何ですか？

低代謝者とは、特定の薬物代謝酵素の機能的活性がほとんどまたは全くない遺伝子変異を持つ個人のことです。そのため、主にその酵素によってクリアされる薬物は蓄積する傾向があり、活性化にその酵素を必要とするプロドラッグは活性薬物をほとんど生成しません。

同じ多型が、ある薬物への曝露を増加させる一方で、別の薬物の効果を低下させるのはなぜですか？

それは、酵素が薬物を不活性化するか活性化するかに依存します。活性が低下すると、酵素が通常不活性化する薬物のレベルは上昇しますが、酵素が通常活性化するプロドラッグからの活性代謝物の形成は減少します。