疾患感受性の遺伝的基盤

疾患感受性の遺伝的基盤とは、遺伝的変異が、単純なメンデル遺伝パターンに従わない一般的な疾患の発症しやすさに、個人差をどのように生じさせるかに関わるものである。冠動脈疾患、2型糖尿病、多くの癌や自己免疫疾患など、ほとんどの一般的な病態は多因子性であり、多くの遺伝的変異の複合的な小さな効果と、環境的およびライフスタイルの曝露が組み合わさって生じる。これは、単一の変異が疾患を大きく決定する単一遺伝子疾患とは対照的である。

Definition

遺伝的疾患感受性とは、多因子性疾患に対するリスクの遺伝的要素であり、単一の遺伝子が結果を決定するのではなく、個々に小さな効果を持つ多くの遺伝的変異が環境曝露と組み合わさって、疾患が発症するかどうか、いつ発症するかに影響を与えるものである。

Scope

このトピックでは、一般的な疾患の多因子性（多遺伝子性）構造、一般的変異と稀な変異の役割、主要な発見ツールとしてのゲノムワイド関連解析、遺伝率とミッシングヘリタビリティの概念、および集合的な遺伝的感受性を要約する方法としてのポリジェニックリスクスコアについて扱う。これは方法論的および概念的な参考文献であり、予測的な遺伝子検査や個別のリスクカウンセリングの基礎となるものではない。

Core questions

• なぜ一般的な疾患はメンデル遺伝ではなく、多因子性、多遺伝子性の構造を示すのか？
• ゲノムワイド関連解析はどのように疾患関連変異を特定するのか、また関連シグナルはメカニズム的に何を意味するのか？
• 「ミッシングヘリタビリティ」とは何か、そしてそれに対してどのような説明が提案されているのか？
• ポリジェニックリスクスコアはどのように多くの小さな効果を統合するのか、そしてその限界は何か？

Key concepts

• 多因子性（多遺伝子性）遺伝
• コモンバリアント・コモンディジーズ仮説
• ゲノムワイド関連解析（GWAS）
• 遺伝率とミッシングヘリタビリティ
• ポリジェニックリスクスコア
• 遺伝子-環境相互作用
• 連鎖不平衡
• 効果量と対立遺伝子頻度

Mechanisms

一般的な疾患への感受性は、多くの遺伝的変異の共同作用を反映しており、そのほとんどは集団内で一般的であり、それぞれがリスクをわずかに変化させるに過ぎない。これに環境的および行動的要因が加わる。ゲノムワイド関連解析は、連鎖不平衡を利用して、遺伝子型が決定されたマーカーが近傍の原因変異をタグ付けするように、何百万もの変異を多数の個人間でテストし、疾患と統計的に関連する変異を見つける。関連する変異の合計効果は、ポリジェニックリスクスコアとして表現できる。一貫して観察されているのは、特定された変異が家族研究から推定される遺伝率の一部しか説明しないという「ミッシングヘリタビリティ」であり、稀な変異、構造的変異、遺伝子-環境相互作用、および本質的にすべての発現遺伝子が制御ネットワークを介して寄与するというより広範な「オムニジェニック」モデルに関する研究を促している。

Clinical relevance

感受性構造を理解することは、なぜほとんどの一般的な疾患が単純な遺伝形式なしに家族内で集積するのかを明確にし、病理学および疫学において遺伝子関連の証拠がどのように解釈されるべきかを示す。この項目は概念的かつ記述的であり、ここで議論されるポリジェニックスコアおよび関連性の発見は、個別の予測、スクリーニング、または臨床的意思決定のために提示されるものではない。

Epidemiology

ゲノムワイド関連解析により、ほとんどの一般的な疾患について多数のリスク遺伝子座が特定されているが、個々のリスク変化は小さい。双生児研究や家族研究から得られる遺伝率の推定値は、一般的な疾患では通常かなり大きく、その遺伝率と発見された変異によって説明される分散との間のギャップは、依然として活発な研究分野である。

History

初期の候補遺伝子アプローチや連鎖解析アプローチが一般的な疾患に対して限定的な成功しか収められなかった後、ヒトの変異のカタログ化（HapMapおよびSNPマップ）により、2000年代半ばからゲノムワイド関連解析が可能になり、数千の遺伝子座が急速に特定された。これらの遺伝子座が家族ベースの遺伝率の一部しか説明しないという認識が「ミッシングヘリタビリティ」論争を形成し、その後のポリジェニックモデルおよびオムニジェニックモデルは、一般的な疾患の構造がゲノム全体に高度に分散していると再認識した。

Debates

一般的な疾患の「ミッシングヘリタビリティ」は何によって説明されるのか？

GWASで特定された一般的な変異は、家族研究から推定される遺伝率の一部しか説明しない。提案されている説明には、検出されていない多くの小さな効果の変異、より大きな効果を持つ稀な変異、構造的変異、遺伝子-環境相互作用、および過大評価された遺伝率が含まれるが、単一の解決策はない。

一般的な疾患は多遺伝子性なのか、それとも実質的に「オムニジェニック」なのか？

関連する変異がゲノムのほとんどの領域に広がっているという証拠は、関連する細胞型で発現するほぼすべての遺伝子が制御ネットワークを介して形質に寄与するという提案につながり、多遺伝子モデルを拡張し、関連性からメカニズムを推測する方法を再構築した。

Key figures

• Teri Manolio
• Peter Visscher
• Jonathan Pritchard

Seminal works

• manolio-2009-sus
• visscher-2017
• boyle-2017

Frequently asked questions

疾患感受性は遺伝性疾患とどう違うのですか？

単一遺伝子疾患のような遺伝性疾患は、特定の変異によって大きく引き起こされますが、疾患感受性とは、一般的な多因子性疾患の発症確率を増減させるだけの遺伝的変異を指し、環境や偶然も主要な役割を果たします。

ゲノムワイド関連解析は実際に何を見つけるのですか？

大規模な集団において、疾患を持つ人々に疾患を持たない人々よりも頻繁に現れる遺伝的変異を見つけ、リスクと統計的に関連するゲノム領域を特定します。このような関連性は関与を示唆しますが、それ自体で特定の変異が疾患を引き起こすことを証明するものではありません。