量的形質と複雑な遺伝
量的形質と複雑な遺伝は、身長、血圧、体格指数、一般的な疾患への感受性など、多くのヒトの特性が、単純なメンデルパターンを持つ単一の遺伝子によってではなく、多くの遺伝子の複合的な作用と環境要因によってどのように形成されるかを説明します。この分野は、古典的なメンデル遺伝学と現代の統計的および集団ゲノミクスを結びつけ、連続的な変異がどのように生じるか、またその遺伝的基盤がどのように推定されるかを説明します。
Definition
複雑な（量的または多因子性の）遺伝とは、多くの遺伝子座における変異の共同寄与によって決定される表現型を指します。これらの遺伝子座はそれぞれ通常、小さな効果しか持たず、環境要因と相まって、離散的なメンデル比ではなく、連続的な変異または疾患に対する段階的な感受性を生み出します。
Scope
この分野は、連続的に分布する（量的）形質、それらを説明するポリジェニックモデルおよび多因子モデル、遺伝率の概念と推定、遺伝子と環境の相互作用、および一般的な複雑な疾患の遺伝的構造を扱います。これらは、個人のための臨床的ガイダンスとしてではなく、医学生物学における方法論的および概念的なトピックとして扱われます。
Sub-topics
Core questions
- 多くの遺伝子座における離散的なメンデル対立遺伝子が、どのようにして連続的で正規分布する表現型を生み出すことができるのでしょうか？
- 遺伝率は何を測定し、個人について何を教えてくれないのでしょうか？
- 遺伝子と環境はどのように共同で複雑な形質や疾患リスクを形成するのでしょうか？
- 複雑な形質の遺伝率の多くが、特定された変異によってまだ説明されていないのはなぜでしょうか？
Key concepts
- 量的（連続的）形質
- ポリジェニック遺伝
- 多因子遺伝
- 感受性閾値モデル
- 遺伝率
- 遺伝子-環境相互作用
- 一般的な疾患の遺伝的構造
- ミッシング・ヘリタビリティ（未解明の遺伝率）
Key theories
- 無限小（ポリジェニック）モデル
- フィッシャーは、メンデル遺伝学と生物統計学者が研究した連続変異を調和させ、それぞれが小さな効果を持つ多数のメンデル遺伝子座の相加的効果が、ほぼ正規分布する表現型分布と観察される親族間の相関を生み出すことを示しました。
- オムニジェニックモデル
- ボイル、リ、プリチャードは、多くの複雑な形質において、制御ネットワークが非常に相互接続されているため、関連する細胞で発現する実質的にすべての遺伝子が形質に影響を与える可能性があり、比較的少数の「コア」遺伝子と「周辺」遺伝子からの広範な寄与があると提唱しました。
Mechanisms
多くの遺伝子座がそれぞれ形質に小さな相加的効果を寄与する場合、これらの効果の合計と環境変動が、離散的なカテゴリーではなく、連続的で、しばしばほぼ正規分布する分布を生み出します。フィッシャーは、このポリジェニックなメカニズムが、各遺伝子座におけるメンデルの分離と完全に一致することを示しました。疾患の場合、感受性閾値の枠組みは、リスクの根底にある連続的な分布を仮定し、感受性が閾値を超えると疾患が現れるとします。表現型の分散のうち遺伝的変異に起因する割合は遺伝率によって要約されますが、これは研究対象集団の対立遺伝子頻度と環境に依存する集団パラメータであり、個々の原因を区別するものではありません。ゲノムワイド関連解析は、小さな効果を持つ多くの一般的な変異を特定しましたが、ほとんどの形質において、これらは家族ベースの遺伝率推定値の一部しか説明しておらず、このギャップは「ミッシング・ヘリタビリティ（未解明の遺伝率）」と呼ばれています。
Clinical relevance
複雑な遺伝の理解は、糖尿病、冠動脈疾患、多くの精神疾患などの一般的な疾患を遺伝学がどのように解釈するか、また家族歴や新たなポリジェニックスコアがどのように概念化されるかの基礎となります。ここでは、個人の診断、予後、治療の根拠としてではなく、遺伝学的証拠と推論を評価するための背景として提示され、集団レベルでリスクがどのように研究されるかを説明します。
Epidemiology
ほとんどの一般的な慢性疾患とほとんどの正常な解剖学的および生理学的変異は、メンデルパターンではなく複雑なパターンに従うため、複雑な遺伝は集団の健康の遺伝学において中心的です。親族における再発リスク、双生児の一致率、家族内での集積は、多因子モデルを動機づける古典的な観察です。
History
この分野は、20世紀初頭のメンデル遺伝学と連続変異の生物統計学的研究の統合から発展しました。フィッシャーの1918年の論文は数学的統合を提供し、ファルコナーのような20世紀半ばの量的遺伝学者は遺伝率と感受性閾値モデルを形式化しました。2000年代初頭からのゲノミクス時代は、高密度な遺伝子型決定とゲノムワイド関連解析をもたらし、遺伝率の推定をより正確にするとともに、その多くが未解明であることを認識させ、オムニジェニックモデルのような新しい構造的アイデアを促しました。
Debates
- 複雑な形質の「ミッシング・ヘリタビリティ（未解明の遺伝率）」は何によって説明されるのか？
- 家族研究は多くの形質で高い遺伝率を示唆しているが、特定された一般的な変異はその一部しか説明していない。提案されている説明には、非常に小さな効果を持つ多くの未検出の変異、稀な変異、構造的変異、遺伝子間および遺伝子-環境相互作用、家族ベースの遺伝率の過大評価などが含まれる。
Key figures
- Ronald A. Fisher
- Sewall Wright
- Douglas Falconer
- Peter Visscher
- Jonathan Pritchard
Related topics
Seminal works
- fisher-1918
- visscher-2008
- manolio-2009
- boyle-2017
Frequently asked questions
- 複雑な遺伝はメンデル遺伝とどう違うのですか？
- メンデル遺伝は、単一の遺伝子が認識可能な分離パターンと離散的な表現型を生み出すのに対し、複雑な遺伝は、多くの遺伝子と環境要因が共同で作用し、単純な比率なしに連続的な変異または段階的な疾患リスクを生み出します。
- 高い遺伝率は、その形質が不変であることを意味しますか？
- いいえ。遺伝率は、特定の集団と環境における変異のうち、遺伝的差異に起因する割合を記述するものであり、個人の形質を固定するものではなく、環境が変化すれば変化する可能性があります。