集団遺伝学と慢性疾患感受性

集団遺伝学と慢性疾患感受性とは、慢性疾患疫学の一分野であり、集団全体に分布する遺伝的変異が、心血管疾患、2型糖尿病、がんなどの非感染性疾患のリスク差にどのように寄与するかを研究するものです。これは、疾患リスクの遺伝的寄与を定量化する古典的な遺伝疫学と、関与する特定の変異を特定し特徴づける現代ゲノミクスとを結びつけます。

Definition

集団遺伝学と慢性疾患感受性とは、集団内で分離する遺伝的変異が、慢性非感染性疾患の分布と遺伝的リスクをどのように形成するかを研究するものであり、遺伝率推定、遺伝子-環境相互作用、および集団構造を統合します。

Scope

この分野は、一般的な慢性疾患に対する感受性が家族内でどのように集積し、遺伝的要因と環境的要因にどのように分けられるか、遺伝子と環境が単独ではなくどのように協調して作用するか、そしてヒト集団の遺伝的構造が関連研究にどのように情報を提供し、また複雑にするかを扱います。疫学における集団レベルおよび方法論的対象としての遺伝的感受性を扱い、臨床遺伝カウンセリングの基礎とはしません。

Sub-topics

• 家族性集積と遺伝率
• 遺伝子-環境相互作用
• 集団層別化と混血

Core questions

• 慢性疾患のリスク変動のうち、遺伝的差異に起因する割合はどのくらいか？
• どの遺伝的変異が感受性に関連しており、それらは遺伝的リスクのどの程度を説明するのか？
• 遺伝的要因と環境的要因はどのように組み合わさって、誰が疾患を発症するかを決定するのか？
• 集団の遺伝的構造は、遺伝子関連研究の妥当性にどのように影響するか？

Key concepts

• 遺伝率と家族内集積
• 複雑（ポリジェニック）遺伝とメンデル遺伝
• コモンバリアントとコモンディジーズ・コモンバリアント仮説
• ミッシング・ヘリタビリティ
• 遺伝子-環境相互作用
• 集団層別化と混血
• ゲノムワイド関連解析 (GWAS)
• ポリジェニックリスク

Mechanisms

ほとんどの慢性疾患は複雑な形質であり、単一の遺伝子によって引き起こされるのではなく、個々に効果の小さい多くの遺伝的変異と環境曝露が組み合わさってリスクに影響を与えます。遺伝疫学はまず、リスクが家族内で集積することを確認し、遺伝率を推定し、次にゲノムワイド関連解析を用いて寄与する変異をマッピングします。特定された変異は通常、推定された遺伝率の一部しか説明しないため（「ミッシング・ヘリタビリティ」問題）、この分野では、より稀な変異、構造的変異、遺伝子-環境相互作用、および遺伝率自体の限界も考慮します。その過程で、研究対象集団の遺伝的祖先と構造を考慮に入れる必要があります。なぜなら、集団間の対立遺伝子頻度の違いが関連性を生み出したり、隠したりする可能性があるためです。

Clinical relevance

慢性疾患への遺伝的寄与を理解することは、リスクが家族内でクラスター化し、集団間で異なる理由を説明するのに役立ち、ポリジェニックリスクスコアの開発とゲノム医療の広範な分野の基礎となります。参照分野としては、遺伝的感受性が集団レベルでどのように研究されるかを記述し、個別の診断、スクリーニング、または治療の推奨を提供するのではなく、リスクの原因を特徴づけます。

Epidemiology

双生児研究および家族研究は、多くの慢性疾患において実質的ではあるが部分的な遺伝率を示しており、大規模な双生児コホートは同時に、非遺伝的要因の主要な役割を実証しています。例えば、北欧の双生児コホートの分析では、がんリスクの大部分が遺伝的要因ではなく環境的要因に起因するとされています。過去20年間のゲノムワイド関連解析は、一般的な慢性疾患に関連する何千もの変異を特定しましたが、それぞれは通常、リスクにわずかな変化をもたらすに過ぎません。

History

この分野は、古典的な定量的遺伝疫学から発展しました。そこでは、双生児研究および家族研究が疾患リスクを遺伝的要因と環境的要因に分けました。ヒトゲノム計画の完了と2000年代における高密度ジェノタイピングアレイの登場により、ゲノムワイド関連解析が可能になり、この分野は遺伝率の推定から特定の変異のマッピングへと移行しました。発見された変異が推定された遺伝率のごく一部しか説明しないという認識は、Manolioらによる2009年の統合報告で明確にされ、その後の研究課題の多くを定義しました。

Debates

慢性疾患の「ミッシング・ヘリタビリティ」はどこにあるのか？

初期のゲノムワイド関連解析によって特定された変異は、家族研究から推定された遺伝率の一部しか説明せず、このギャップが未発見の多くのコモンバリアント、効果の大きい稀な変異、遺伝子-環境相互作用、あるいは過大評価された遺伝率を反映しているのかどうかについて議論が巻き起こりました。

Key figures

• Peter Visscher
• Teri Manolio
• Naomi Wray
• Francis Collins

Seminal works

• visscher-2008
• manolio-2009
• visscher-2017

Frequently asked questions

遺伝的素因がある場合、慢性疾患は避けられないのでしょうか？

いいえ。一般的な慢性疾患の場合、遺伝的変異は通常、リスクをわずかに変化させるだけであり、環境要因や生活習慣要因と組み合わさって作用するため、遺伝的感受性は個人の確実性ではなく、集団における疾患の確率を記述するものです。

この分野は、単一遺伝子疾患の医用遺伝学とどう違うのですか？

医用遺伝学は、単一の高浸透度変異によって引き起こされる稀な疾患を扱うことが多いですが、この分野は、通常ポリジェニックであり、環境と相互作用する効果の小さい多くの変異にリスクが分散している一般的な慢性疾患を研究します。