単一遺伝子疾患

単一遺伝子疾患は、主に単一遺伝子の変異によって引き起こされる疾患であり、メンデルの法則に従う遺伝パターンを示す。これには、常染色体優性、常染色体劣性、X連鎖性の疾患、およびミトコンドリアDNA変異によって引き起こされる疾患が含まれる。個々の疾患は通常稀であるが、全体としてはかなりの割合の人々に影響を及ぼしており、遺伝子型が表現型をどのように生み出すかを理解する上で中心的な役割を果たしてきた。

Definition

単一遺伝子疾患（単一遺伝子性、メンデル性疾患）は、主に1つの遺伝子の変異によって引き起こされる疾患であり、常染色体優性、常染色体劣性、X連鎖性、または（ミトコンドリア遺伝子の場合）母性遺伝といった認識可能な遺伝パターンで伝達され、遺伝子欠陥が表現型の主要な決定因子となる。

Scope

このトピックでは、単一遺伝子遺伝の主要な様式、浸透率と表現度の概念、遺伝性変異とde novo変異の区別、および単一の変異した遺伝子産物がどのように疾患を引き起こすかを扱う。これは病理学および遺伝学の参照として構成されており、特定の疾患に対する遺伝カウンセリング、キャリアスクリーニングのアドバイス、または管理を提供するものではない。

Core questions

• 常染色体優性、常染色体劣性、およびX連鎖性遺伝パターンは、変異アレルが位置する場所と優性関係からどのように生じるのか？
• なぜ一部の単一遺伝子疾患は不完全浸透率または多様な表現度を示すのか？
• de novo変異は、影響を受けていない両親の子どもに単一遺伝子疾患をどのように引き起こすのか？
• 罹患タンパク質（酵素、構造タンパク質、受容体）の機能は、疾患メカニズムをどのように形成するのか？

Key concepts

• メンデル遺伝
• 常染色体優性および劣性遺伝
• X連鎖遺伝
• 浸透率と表現度
• 機能喪失型変異対機能獲得型変異
• de novo変異
• 遺伝子座異質性と対立遺伝子異質性
• ミトコンドリア（母性）遺伝

Mechanisms

単一遺伝子の変異は、そのタンパク質産物の量または機能を変化させる。機能喪失型変異は活性を減少または消失させ、一般的に劣性である（疾患には2つの欠陥アレルが必要）が、1つの機能的コピーでは不十分な場合（ハプロ不全）には優性となることもある。機能獲得型変異またはドミナントネガティブ変異は、単一の変異アレルで疾患を引き起こす可能性がある。遺伝パターンは、遺伝子の位置（常染色体対X染色体）と変異アレルとの優性関係に従う。一部の疾患は新規変異からde novoで発生し、これは重篤な早期発症型疾患の原因として認識が深まっている。ミトコンドリアゲノム変異は母性遺伝し、ヘテロプラスミーによる閾値効果を示す。

Clinical relevance

単一遺伝子疾患は、遺伝子型と表現型との最も直接的な関連性を示し、臨床遺伝学および先天性代謝異常症の病理学の多くを支えている。この項目は、理解を深めるための遺伝とメカニズムを説明するものであり、個人や家族の診断、カウンセリング、治療の根拠となるものではない。

Epidemiology

数千もの単一遺伝子疾患がカタログ化されており（例えばOMIM）、それぞれは通常稀であるが、全体としては小児期疾患および遺伝性疾患の重要な原因となっている。de novo変異は、多くの知的障害や発達症候群を含む重篤な散発性疾患に大きく寄与している。

History

ガロッドの先天性代謝異常の概念（1908年）は、メンデルの法則に基づいて、メンデル遺伝と生化学的疾患を初めて結びつけた。マキューシックによるメンデル表現型のカタログ化は、OMIMとして体系化され、この分野を整理した。現代のシーケンシングは、カタログを拡大するとともに、重篤な散発性疾患におけるde novo変異の主要な役割を明らかにした。

Key figures

• Gregor Mendel
• Archibald Garrod
• Victor McKusick
• Joris Veltman

Seminal works

• garrod-1908
• mckusick-2007
• veltman-2012-mono

Frequently asked questions

疾患が「単一遺伝子性」であるとはどういうことか？

単一遺伝子疾患とは、その原因が単一遺伝子の変異によって支配されており、家族内で明確な遺伝パターンを示す傾向がある疾患である。これは、多くの遺伝子と環境要因がそれぞれ小さな影響を及ぼす多因子疾患とは対照的である。

両親がともに罹患していない子どもに、単一遺伝子疾患が現れることはあるか？

はい。子どもは、罹患していない保因者の両親から2つの劣性アレルを受け継ぐ場合がある。あるいは、卵子、精子、または初期胚で新たに発生し、両親には存在しないde novo変異の結果として疾患が生じる場合もある。