複雑疾患の遺伝的基盤

複雑疾患、例えば2型糖尿病、冠動脈疾患、多くの精神疾患や自己免疫疾患といった一般的な疾患が、主に小さな影響を持つ多数の遺伝的変異と環境要因および生活習慣要因との相互作用によってどのように発生するかを扱う。単一遺伝子性メンデル病とは異なり、複雑疾患は単一の病原性変異ではなく累積的な素因を反映しており、その遺伝的構造は主にゲノムワイド関連解析によって解明されてきた。

Definition

複雑疾患に対する遺伝的素因とは、単一の完全に決定的な変異によるのではなく、それぞれが通常は小さな影響を持つ多数の遺伝的変異と環境要因との共同作用によって、一般的な疾患を発症する確率が高まることである。

Scope

本項目では、一般的な複雑疾患の遺伝的構造、コモンバリアント仮説とレアバリアント仮説、ゲノムワイド関連解析が明らかにしたこととそうでないこと、ミッシングヘリタビリティの問題、そして集団レベルで遺伝的素因がどのように概念化されるかについて述べる。これは参照および教育的なトピックであり、臨床的ガイダンスではない。

Core questions

• 一般的な複雑疾患の根底にある遺伝的構造は何か — 少数大きな効果、多数小さな効果、あるいはその両方か？
• ゲノムワイド関連解析は何に貢献し、その限界は何か？
• 複雑疾患の遺伝率の多くが、特定された変異によって説明されないのはなぜか？
• 遺伝的素因は環境的および生活習慣的寄与に対してどのように理解されるべきか？

Key concepts

• 遺伝的素因
• 遺伝的構造
• 小さな影響を持つコモンバリアント
• レアバリアント仮説
• ゲノムワイド関連解析
• ミッシングヘリタビリティ
• ポリジェニックリスク

Key theories

コモンディジーズ・コモンバリアント仮説

この影響力のある提案は、一般的な疾患への感受性が、主に中程度の効果を持つ比較的一般的な遺伝的変異に起因するというものであった。これはゲノムワイド関連解析を動機づけ、多くのそのような変異を確認したが、かなりの遺伝率が未解明のまま残された。

レアバリアント仮説

Pritchardは、複雑疾患への感受性のかなりの部分が、個々の効果が大きい多数のレアバリアントに起因する可能性があると主張し、これは複雑疾患の構造に関する継続的な議論の枠組みとなっている。

Mechanisms

一般的な複雑疾患には、通常、単一の病原性遺伝子座は存在しない。代わりに、素因は、個々の寄与が小さく、環境曝露と偶然によって調節される多くの変異にわたって蓄積される。ゲノムワイド関連解析は、罹患した個人で非罹患の個人よりも頻繁に見られる変異をゲノム全体でスキャンし、そのような多数のコモンバリアントを特定してきた。これらはしばしばタンパク質をコードする領域ではなく制御領域に存在し、遺伝子制御ネットワークの障害を示唆している。特定されたコモンバリアントは、家族から推定される遺伝率の一部しか説明しないため、レアバリアント、構造的変異、相互作用、そしてオムニジェニックな視点の下で、効果が非常に多くの遺伝子にわたって広がっている可能性からの追加の寄与に注目が集まっている。

Clinical relevance

このトピックは、一般的な疾患に対する遺伝的感受性がどのように理解され、ポリジェニックリスク情報がどのように解釈されるかの根底をなすものであり、遺伝的素因が確率的であり、修正可能な要因と並行して作用することを強調している。これは、集団レベルでの遺伝的エビデンスの評価を支援するために提示されており、個人の診断、予後、または治療の根拠となるものではない。

Epidemiology

複雑疾患は、ほとんどの集団において慢性疾患の負担の大部分を占めている。ゲノムワイド関連解析は、多様な病態にわたる数千の形質および疾患関連遺伝子座をカタログ化してきたが、これまでの発見のほとんどはヨーロッパ系祖先の集団で行われており、広範な適用性に対する認識された限界となっている。

History

初期の枠組みは、2001年のPritchardによるレアバリアントの代替案に対して、コモンディジーズ・コモンバリアント仮説に焦点を当てていた。2000年代半ばからの高密度ジェノタイピングと最初のゲノムワイド関連解析の登場は、コモンリスクバリアントの迅速なカタログ化をもたらし、2009年のミッシングヘリタビリティの認識と、そのような研究が疾患生物学について何を明らかにするかについての10年間の方法論的洗練と考察を促した。

Debates

複雑疾患感受性におけるコモンバリアント対レアバリアント

小さな影響を持つコモンバリアントと、より多数のレアバリアントのどちらが複雑疾患への感受性を支配するかは、ゲノムワイド関連解析時代以前から議論されてきた。現在の証拠は、コモンバリアントの主要な役割を支持しつつ、レアバリアントの寄与の余地を残している。

ゲノムワイド関連解析は実際に何をもたらしたのか？

生物学的洞察、リスク予測、臨床応用における関連解析の成果は、限られた祖先的多様性や控えめな個々の効果量に関する懸念を含め、称賛と批判の両方を受けている。

Key figures

• Jonathan Pritchard
• Teri Manolio
• Peter Visscher
• Eric Lander

Seminal works

• pritchard-2001
• manolio-2009
• visscher-2017

Frequently asked questions

複雑疾患の遺伝的基盤はメンデル病とどう違うのですか？

メンデル病は通常、その病態を大きく決定する単一の高影響変異によって引き起こされますが、複雑疾患は、環境要因と共同して作用する多くの小さな影響の変異の結果であるため、単一の変異が決定的なものではありません。

複雑疾患に多くの関連遺伝子がある場合、それは純粋に遺伝的なものだということですか？

いいえ。遺伝的変異は素因に寄与しますが、環境要因や生活習慣要因も主要な役割を果たし、ほとんどの関連変異は個々にリスクをわずかに変化させるにすぎません。