家族性大腸腺腫症（FAP）

家族性大腸腺腫症は、APC腫瘍抑制遺伝子の生殖細胞系列変異により、通常は思春期または成人期早期に数百から数千の大腸腺腫が発生する遺伝性症候群である。介入がなければ、累積的なポリープの数により大腸癌への進行は実質的に避けられず、FAPは遺伝性癌素因の典型的な例となっている。

Definition

家族性大腸腺腫症は、APC遺伝子の生殖細胞系列病原性バリアントによって引き起こされる常染色体優性症候群であり、多数（古典的には100個以上）の大腸腺腫性ポリープの発生と、大腸癌の生涯リスクが非常に高いことを特徴とする。

Scope

このトピックでは、FAPの遺伝的基盤、特徴的な臨床的特徴、および大腸外症状について扱い、なぜ遺伝性癌プログラム内で管理されるのかを説明する。これは参照概要であり、個別のサーベイランススケジュール、外科的助言、または治療指示を提供するものではない。

Key concepts

• APC遺伝子と常染色体優性遺伝
• 古典的FAPと減弱型FAP
• 多数の大腸腺腫性ポリポーシス
• 大腸外症状（十二指腸腺腫、デスモイド腫瘍、CHRPE、骨腫）
• ガードナー症候群およびターコット症候群のバリアント
• 遺伝子検査と家族カスケード評価

Key theories

APC遺伝子座におけるツーヒット腫瘍抑制モデル

FAPは、APC腫瘍抑制遺伝子の遺伝性不活性化バリアントに続いて、2番目のアレルの体細胞性喪失が起こり、腺腫形成が開始されることで発生する。APCは、散発性大腸腫瘍形成の初期に一般的に変異するゲートキーパーでもある。

Mechanisms

この症候群は、すべての細胞におけるAPCアレルの一方の生殖細胞系列不活性化によって引き起こされる。その後、大腸上皮細胞における残りの機能的アレルの体細胞性喪失により、APCのゲートキーパー制御が解除され、結腸および直腸全体に腺腫形成が開始される。APCの不活性化は散発性大腸癌においても早期かつ一般的な事象であるため、FAPは重度のポリポーシス表現型を引き起こすだけでなく、大腸腫瘍形成のより広範な遺伝学を解明する。ポリープの数と早期発症は、管理がなければ1つまたは複数が癌に進行することを意味する。

Clinical relevance

FAPは、そのほぼ確実な大腸癌リスクと、十二指腸腺腫やデスモイド腫瘍などの大腸外症状のため、遺伝性癌および消化器病プログラム内で管理される。この項目は、参照資料として症候群を記述するものであり、専門家による評価が必要な個別のサーベイランス、外科的、または治療の推奨の出典ではない。

Epidemiology

FAPは散発性大腸癌に比べて稀であり、すべての大腸癌のごく一部を占めるにすぎないが、より認識されている遺伝性症候群の1つである。症例は罹患した親から遺伝する場合もあれば、新たな生殖細胞系列バリアントから生じる場合もあり、ポリープが少なく発症が遅い減弱型も認識されている。

Evidence & guidelines

染色体5q21におけるAPCの同定は、この症候群の分子基盤を確立し、米国消化器病学会（American College of Gastroenterology）や英国の協力学会などの専門機関は、FAPを含む遺伝性消化器癌症候群の遺伝子検査と管理に関するガイドラインを公表している。これらは、個人のケアを指示するのではなく、エビデンスとコンセンサスを記述するものである。

History

多数の結腸ポリープの家族性集積は、その分子的原因が知られるずっと以前から記述されていた。1991年に染色体5q21上のAPC遺伝子がクローニングされたことで、責任のある腫瘍抑制因子が同定され、この症候群が大腸腫瘍形成のより広範な遺伝子モデルと結びつけられ、FAPは遺伝性癌のパラダイムへと変貌し、遺伝子検査と家族カスケード評価が可能になった。

Key figures

• Kenneth Kinzler
• Bert Vogelstein
• Yusuke Nakamura
• Francis Giardiello

Seminal works

• kinzler-1991
• fearon-vogelstein-1990

Frequently asked questions

家族性大腸腺腫症の原因は何ですか？

APC腫瘍抑制遺伝子の生殖細胞系列病原性バリアントが常染色体優性パターンで遺伝することにより、多数の大腸腺腫性ポリープが発生します。

FAPは散発性大腸癌とどう異なりますか？

FAPは、若年期から数百から数千のポリープを生成し、生涯にわたる癌リスクが非常に高い明確な遺伝性症候群であるのに対し、散発性大腸癌は通常、後年に少数の後天性ポリープから発生します。どちらも早期のAPC不活性化を共有します。