脂質異常症とリポタンパク質異常症

脂質異常症は、血中脂質およびリポタンパク質の濃度または組成の異常であり、多くの場合、LDLコレステロールまたはトリグリセリドの上昇、あるいはHDLコレステロールの低下を特徴とします。リポタンパク質経路の障害として、脂質異常症は一般的な後天性パターンから家族性高コレステロール血症のような単一遺伝子疾患まで多岐にわたり、アテローム性動脈硬化性心血管疾患の主要な要因となります。

Definition

脂質異常症（またはリポタンパク質異常症）は、血漿脂質またはリポタンパク質レベルのあらゆる異常を指します。これには、総コレステロールまたはLDLコレステロールの上昇、トリグリセリドの上昇、またはHDLコレステロールの低下が含まれ、リポタンパク質代謝の障害に起因し、心血管リスクの増加と関連しています。

Scope

このトピックでは、脂質およびリポタンパク質障害の定義と分類、その一次性（遺伝性）および二次性（後天性）の原因、歴史的なフレドリクソン表現型、家族性高コレステロール血症などの主要な単一遺伝子型、および脂質異常症とアテローム性動脈硬化症との関連について扱います。これは参照および教育目的のエントリーであり、個別の診断閾値や治療レジメンを提供するものではありません。

Core questions

• 脂質およびリポタンパク質障害はどのように定義され、分類されますか？
• 一次性（遺伝性）脂質異常症と二次性（後天性）脂質異常症の違いは何ですか？
• 家族性高コレステロール血症の分子基盤は何ですか？
• 脂質異常症はアテローム性動脈硬化症と心血管リスクにどのように寄与しますか？

Key concepts

• 一次性脂質異常症 vs 二次性脂質異常症
• フレドリクソン表現型
• 家族性高コレステロール血症
• LDL受容体とPCSK9
• 高トリグリセリド血症
• アテローム発生性脂質異常症

Key theories

フレドリクソン表現型分類

フレドリクソンとリースは、高リポタンパク質血症を、どのリポタンパク質分画が上昇しているかに応じて表現型（I～V）に分類し、これらの障害に対する初期の体系的な枠組みを提供しました。

家族性高コレステロール血症のLDL受容体基盤

ゴールドシュタインとブラウンは、家族性高コレステロール血症がLDL受容体の欠陥に起因し、LDLクリアランスを障害して血漿コレステロールを上昇させることを示しました。これは、単一遺伝子と脂質障害を結びつけるパラダイムとなりました。

Mechanisms

脂質異常症は、リポタンパク質の産生、リモデリング、またはクリアランスのいずれかの段階が障害された場合に発生します。家族性高コレステロール血症では、LDL受容体の機能喪失欠陥（または受容体を分解するPCSK9の機能獲得変異）により、LDLクリアランスが低下し、血漿LDLコレステロールが上昇します。アビファデルらは、PCSK9が常染色体優性高コレステロール血症を引き起こす3番目の遺伝子であることを特定しました。二次性脂質異常症は、糖尿病、肥満、甲状腺機能低下症、またはリポタンパク質代謝を変化させる薬剤などの状態に起因します。持続的に上昇したアテローム発生性リポタンパク質は、動脈壁へのコレステロール沈着を促進し、アテローム性動脈硬化症を開始させます。

Clinical relevance

脂質異常症は、アテローム性動脈硬化性心血管疾患の中心的な修正可能なリスク因子であり、脂質評価は心血管リスク評価において日常的に行われます。このエントリーは、参照のために定義、原因、およびメカニズムを要約するものです。診断のカットポイントと管理は、現在の臨床ガイドラインおよび個々の臨床判断に属し、この教育的要約の範囲ではありません。

Epidemiology

LDLコレステロールの上昇および関連する脂質異常は世界中で非常に有病率が高く、心血管疾患の世界的な負担の主要な要因であるため、ガイドラインではその検出と管理が強調されています。

Evidence & guidelines

2019年ESC/EAS脂質異常症ガイドラインや以前のNCEP成人治療パネルIII報告書を含む主要なガイドラインは、脂質障害がどのように定義され、心血管リスクと関連付けられるかを体系化しており、このトピックに関するコンセンサスに基づくエビデンスフレームワークを代表しています。

History

フレドリクソンとリースは1967年に高リポタンパク質血症の表現型分類を導入し、この分野を体系化しました。その後、分子生物学の時代が到来し、ゴールドシュタインとブラウンは家族性高コレステロール血症がLDL受容体の欠陥に起因することを突き止め、2003年にはアビファデルらがPCSK9変異がさらなる遺伝的原因であることを特定しました。この研究は後に、新しいクラスのコレステロール低下生物学的製剤の着想源となりました。

Key figures

• Donald Fredrickson
• Joseph Goldstein
• Michael Brown
• Catherine Boileau
• Marianne Abifadel

Seminal works

• fredrickson-1967
• goldstein-brown-1979
• abifadel-2003

Frequently asked questions

一次性脂質異常症と二次性脂質異常症の違いは何ですか？

一次性脂質異常症は、家族性高コレステロール血症のようにリポタンパク質代謝の遺伝的欠陥によって引き起こされますが、二次性脂質異常症は、糖尿病、肥満、甲状腺機能低下症など、血中脂質を変化させる他の病態や薬剤に起因します。

家族性高コレステロール血症はなぜLDLコレステロールを上昇させるのですか？

これは、LDL受容体経路（受容体自体、そのリガンドであるapoB、または調節因子であるPCSK9）の欠陥によって引き起こされ、血液からのLDLクリアランスが障害されるため、LDLコレステロールが蓄積します。