コレステロールの合成と輸送

コレステロールの合成と輸送は、細胞がメバロン酸経路を介してコレステロールをどのように生成するか、供給がフィードバックによってどのように調節されるか、そしてコレステロールがリポタンパク質に乗って肝臓と末梢組織の間をどのように移動するかを説明する。ブラウンとゴールドスタインの受容体介在経路は、LDL受容体とステロール感知機構が細胞および全身のコレステロールバランスをどのように維持するかを説明する中心的な組織原理である。

Definition

コレステロールの合成と輸送とは、細胞がアセチルCoAからメバロン酸経路を介してコレステロールを合成する、そしてリポタンパク質とLDL受容体を介してコレステロールが組織間に分配される、一連の調節された経路であり、フィードバック制御によってコレステロール恒常性が維持される。

Scope

このトピックは、HMG-CoA還元酵素を介したアセチルCoAからの新規コレステロール生合成、ステロール調節エレメント結合タンパク質（SREBP）による転写制御、LDLの受容体介在性取り込み、およびHDLによる逆コレステロール輸送を対象とする。これは生化学的および生理学的な参照トピックであり、診断または治療の指示を与えるものではない。

Core questions

• コレステロールはアセチルCoAからどのように合成され、その経路はどこで制御されるのか？
• LDL受容体は細胞のコレステロール取り込みをどのように仲介するのか？
• SREBPはステロール供給をどのように感知し、調節するのか？
• 逆コレステロール輸送はコレステロールを肝臓にどのように戻すのか？

Key concepts

• メバロン酸経路
• HMG-CoA還元酵素
• LDL受容体
• SREBPとステロール感知
• 逆コレステロール輸送
• コレステロール恒常性

Key theories

コレステロール恒常性のための受容体介在経路

ブラウンとゴールドスタインは、細胞がLDL受容体を介してLDL由来のコレステロールを取り込み、細胞内ステロールレベルが受容体数と新規合成を制御するフィードバックとして機能し、コレステロールのバランスを維持することを示した。

脂質合成のSREBP転写制御

ステロール調節エレメント結合タンパク質は、ステロールが低い場合にタンパク質分解的に活性化される膜結合型転写因子として機能し、コレステロールおよび脂肪酸合成の遺伝子をオンにする。

Mechanisms

コレステロールは、アセチルCoAからメバロン酸経路を介して構築され、HMG-CoA還元酵素が律速段階となる。細胞内のステロール含量が低下すると、SREBPは小胞体膜から放出され、核に輸送され、そこでコレステロール合成およびLDL受容体の遺伝子を活性化する。その後、LDL受容体は循環LDLに結合し、エンドサイトーシスによって細胞内に取り込み、コレステロールを供給し、さらなる合成を抑制する。これはブラウンとゴールドスタインによって特徴づけられたフィードバックループである。過剰な末梢コレステロールは、HDLを介した逆コレステロール輸送によって肝臓に戻され、排泄される。

Clinical relevance

これらの経路を理解することは、LDL受容体がコレステロール低下生物学の中心である理由、および高LDLコレステロールがアテローム性動脈硬化症に寄与する理由を説明する。この内容は参照および概念的理解のために提供されており、個別化された医療アドバイスを構成するものではない。

History

コレステロール生合成経路は20世紀中頃に解明され、その多くの段階に関するコンラート・ブロックの研究は1964年のノーベル賞で認められた。1970年代から1980年代にかけてのブラウンとゴールドスタインによるLDL受容体とフィードバック経路の発見は、調節の枠組みを提供し、その後の研究でSREBPがステロール供給を調整する転写スイッチとして特定された。

Key figures

• Michael Brown
• Joseph Goldstein
• Jay Horton
• Konrad Bloch

Seminal works

• brown-goldstein-1986
• horton-2002

Frequently asked questions

コレステロール合成の律速段階は何か？

HMG-CoA還元酵素はメバロン酸経路のコミットされた律速段階を触媒し、その活性は細胞内ステロールレベルによって厳密に調節される。

LDL受容体は何をするのか？

LDL受容体は循環LDL粒子に結合し、それらを細胞内に取り込み、コレステロールを供給するとともに、さらなる合成と受容体産生を抑制するフィードバックを提供する。