肝臓における薬物代謝とチトクロームP450

肝臓は、薬物やその他の異物が排泄のために化学的に変換される主要な部位である。この生体異物変換は、慣習的に第I相反応（主にチトクロームP450（CYP）スーパーファミリーが関与）と第II相抱合反応に分けられる。CYP活性の差は、遺伝的要因、誘導、阻害のいずれによるものであっても、個人が同じ薬物に対して示す反応の変動の主要な原因となる。

Definition

肝薬物代謝とは、肝臓による薬物および異種生体物質の酵素的生体異物変換であり、主にチトクロームP450が触媒する第I相反応とそれに続く第II相抱合反応を通じて、脂溶性化合物をより水溶性の高い形に変換し、排泄を促進するプロセスである。

Scope

本項目では、生体異物変換の二相スキーム、チトクロームP450酵素（特にCYP3A4およびその他の主要なアイソフォーム）の役割、初回通過代謝、ならびに個体間変動の原因（薬理遺伝学的多型、酵素誘導と阻害、薬物相互作用）について解説する。これは薬物代謝生理学に関する参照記述であり、投与量や処方に関する指針を提供するものではない。

Core questions

• 第I相生体異物変換と第II相生体異物変換を区別するものは何か？
• どのチトクロームP450アイソフォームがほとんどの薬物代謝を担っているか？
• 酵素誘導と阻害はどのように薬物相互作用を引き起こすのか？
• CYP酵素の遺伝的多型が薬物反応の変動を引き起こすのはなぜか？

Key concepts

• 第I相（酸化、還元、加水分解）
• 第II相（抱合：グルクロン酸抱合、硫酸抱合、アセチル化）
• チトクロームP450スーパーファミリー
• CYP3A4およびその他の主要アイソフォーム
• 初回通過（全身前）代謝
• 酵素誘導と阻害
• 薬理遺伝学的多型
• 薬物相互作用

Mechanisms

脂溶性薬物はまず、第I相反応（主に肝臓の小胞体にある膜結合型チトクロームP450酵素によって触媒される酸化）によって反応性が高められ、その後、第II相で高水溶性基に抱合され、胆汁または腎臓を介して排泄される（Wilkinson, 2005）。少数のCYPアイソフォーム、特にCYP3A4は臨床的に使用される薬物の大部分を代謝し、ほとんどの酸化的代謝を担っている（Guengerich, 1999; Nelson et al., 2004）。経口吸収された薬物は、全身循環に到達する前に腸壁と肝臓を通過するため、初回通過代謝により、経口投与量のうち全身に利用可能となる割合が大幅に減少する可能性がある。CYP活性は遺伝的多型によって個人間で異なり、特定の酵素を誘導または阻害する他の薬物や食品によって調節される。これは多くの薬物相互作用や薬理遺伝学的反応差のメカニズム的基盤となっている（Evans & Relling, 1999）。

Clinical relevance

肝薬物代謝の変動は、なぜ標準的な薬物曝露が個人間で異なるのか、またなぜ特定の薬物の組み合わせが相互作用するのかを説明するのに役立つ。どの酵素が薬物を代謝するかを理解することは、ファーマコゲノミクスと相互作用予測の基礎となる。本項目は基礎となる生理学を記述するものであり、投与量の推奨や個別化された処方アドバイスの出典ではない。

Evidence & guidelines

肝薬物代謝の生化学的および臨床的意義は、標準的な薬理学の総説（Wilkinson, 2005; Guengerich, 1999）で記述されており、CYPの命名法はNelsonら（2004）によって標準化され、ファーマコゲノミクスの枠組みはEvansとRelling（1999）によって明確にされている。

History

チトクロームP450色素は1950年代後半から1960年代にかけて同定され、次第に大規模な遺伝子スーパーファミリーとして解明されていった。その標準化された命名法はNelsonら（2004）によって確立された。これらの酵素の多型が薬物反応の変動の根底にあるという認識は、ファーマコジェネティクス、そして後にファーマコゲノミクスという分野を生み出した（Evans & Relling, 1999）。

Seminal works

• wilkinson-2005
• guengerich-1999
• evans-1999

Frequently asked questions

第I相代謝と第II相代謝の違いは何ですか？

第I相反応（主にチトクロームP450が触媒する酸化）は反応性の化学基を導入または露出させるのに対し、第II相反応は水溶性分子（グルクロン酸や硫酸など）を結合させ、化合物が排泄されやすくします。

なぜ同じ薬が人によって異なる影響を与えるのですか？

薬物代謝酵素の遺伝的な違いに加えて、他の薬物や食品によるこれらの酵素の誘導または阻害が、薬物が体から除去される速度を変化させ、同じ投与量でも異なる血中濃度を生み出すためです。