薬物トランスポーターの多型

薬物トランスポーターは、薬物とその代謝物を細胞内外へ輸送する膜タンパク質であり、腸管での吸収、肝臓や腎臓への取り込み、および排泄を制御しています。これらのトランスポーター（主にATP結合カセット（ABC）排出ファミリーと溶質キャリア（SLC）取り込みファミリーに属する）をコードする遺伝子における遺伝的変異は、薬物が組織に到達する量やクリアランスのされ方を変えるため、薬理ゲノミクスにおいて重要な要素となっています。

Definition

薬物トランスポーター多型とは、薬物を細胞膜を介して輸送する膜輸送タンパク質をコードする遺伝子における遺伝的配列変異であり、これらのトランスポーターの発現または機能を変化させ、それによって薬物の吸収、組織分布、および排泄に影響を与えるものです。

Scope

このトピックでは、主要な薬物トランスポーターファミリー、薬物動態における取り込みおよび排出輸送の役割、ならびに一般的なトランスポーター多型の薬理ゲノム学的影響について扱います。これは参照説明であり、投薬量や個別化された治療に関する助言を提供するものではありません。

Core questions

• 特定の薬物の取り込みと排出を制御するトランスポーターはどれか？
• トランスポーター遺伝子の多型は薬物曝露をどのように変化させるか？
• トランスポーターは代謝酵素とどのように相互作用して全体的な動態を形成するか？

Key concepts

• 取り込みトランスポーター（溶質キャリア、SLCファミリー）
• 排出トランスポーター（ATP結合カセット、ABCファミリー）
• P-糖タンパク質（MDR1/ABCB1）多剤排出
• 有機アニオントランスポートポリペプチド（OATP、例：OATP1B1/SLCO1B1）
• 腸管、肝臓、腎臓、血液脳関門における組織ゲートキーピング
• トランスポーターの発現または活性を変化させる遺伝的変異

Mechanisms

トランスポーターは、大きく2つの機能的クラスに分類されます。薬物を細胞内に取り込む溶質キャリア（SLC）ファミリーの取り込みトランスポーターと、ATPを使用して薬物を細胞外に排出するATP結合カセット（ABC）ファミリーの排出トランスポーターです（International Transporter Consortium, 2010）。ABC排出ポンプであるP-糖タンパク質は、広範囲の基質を排出することにより、薬物の吸収を制限し、脳などの組織を保護します（Ambudkar et al., 1999）。取り込み側では、有機アニオントランスポートポリペプチドOATP1B1が多くの薬物の肝臓への取り込みを仲介し、その遺伝子における一般的な変異は取り込みを減少させ、影響を受ける薬物の血漿中濃度を上昇させます（Niemi et al., 2011）。トランスポーターと代謝酵素はしばしば重複する基質に作用し、同じ臓器で機能するため、両システムが共同で正味の薬物動態を決定します（Evans & McLeod, 2003）。

Clinical relevance

トランスポーターの多型は、一部の患者で薬物曝露量が高くなったり、組織分布が変化したりする理由を説明するのに役立ち、反応の違いや特定の用量関連効果のリスクに寄与します。この項目は、メカニズムを参照として提示するものであり、個別の投薬量決定の根拠となるものではありません。

Epidemiology

機能的に重要なトランスポーターの変異は一般的であり、集団間で頻度が異なります。例えば、OATP1B1を介した肝臓への取り込みに影響を与える機能低下型SLCO1B1変異は、祖先によってその有病率が異なります（Niemi et al., 2011）。

History

多剤耐性排出ポンプであるP-糖タンパク質は、1970年代から1980年代にかけてがん化学療法耐性の文脈で同定され、後に薬物動態の一般的な決定因子として認識されました（Ambudkar et al., 1999）。2000年代を通じて、OATPなどの取り込みトランスポーターが遺伝的に多型性であり、臨床的に関連性があることが示され（Niemi et al., 2011）、International Transporter Consortium（2010）は、薬物開発にとって最も重要なトランスポーターを定義することにより、この分野を統合しました。

Key figures

• Mikko Niemi
• Suresh Ambudkar
• Michael Gottesman
• William Evans
• Howard McLeod

Seminal works

• itc-2010
• ambudkar-1999
• niemi-2011

Frequently asked questions

取り込みトランスポーターと排出トランスポーターの違いは何ですか？

取り込みトランスポーター（主に溶質キャリア、SLC、タンパク質）は薬物を細胞内に移動させ、排出トランスポーター（主にP-糖タンパク質などのATP結合カセット、ABC、タンパク質）は薬物を細胞外に排出します。これらが共同で、薬物が組織にどれだけ入り、どれだけ留まるかを制御します。

トランスポーターの変異は、代謝が正常であっても薬物レベルを変化させることがありますか？

はい。取り込みトランスポーターを減少させる多型や排出ポンプを変化させる多型は、薬物がどのように代謝されるかとは独立して、薬物濃度を上昇または低下させることがあります。これは、輸送と代謝が薬物動態における別々の段階であるためです。