Reaksi Fase I

Reaksi fase I adalah tahap pertama metabolisme obat, di mana enzim memperkenalkan atau menyingkap gugus fungsional reaktif pada molekul obat melalui oksidasi, reduksi, atau hidrolisis. Reaksi-reaksi ini, yang didominasi oleh enzim sitokrom P450, mempersiapkan obat lipofilik untuk eliminasi dan dapat menghasilkan metabolit tidak aktif, metabolit aktif, atau kadang-kadang spesies reaktif.

Definition

Reaksi fase I adalah reaksi fungsionalisasi metabolisme obat di mana oksidasi, reduksi, atau hidrolisis memperkenalkan atau memaparkan gugus fungsional polar (seperti gugus hidroksil, amino, atau karboksil) pada obat, biasanya sebagai langkah awal menuju konjugasi dan ekskresi.

Scope

Topik ini mencakup kimia dan enzimologi metabolisme fase I (fungsionalisasi) – oksidasi, reduksi, dan hidrolisis – famili enzim yang melaksanakannya, dan konsekuensinya termasuk bioaktivasi dan pembentukan metabolit reaktif. Ini adalah deskripsi referensi mekanisme dan tidak memberikan panduan klinis atau dosis.

Core questions

• Transformasi kimia apa yang mendefinisikan metabolisme fase I, dan enzim mana yang melakukannya?
• Bagaimana reaksi fase I dapat mengubah obat menjadi metabolit aktif atau reaktif?
• Bagaimana variasi genetik pada enzim fase I mengubah pembersihan obat?

Key concepts

• Fungsionalisasi (oksidasi, reduksi, hidrolisis)
• Oksidasi yang dimediasi sitokrom P450
• Enzim fase I non-CYP (flavoprotein monooksigenase, esterase, epoksida hidrolase)
• Metabolit aktif dan tidak aktif
• Bioaktivasi dan metabolit reaktif
• Aktivasi prodrug

Mechanisms

Dalam metabolisme fase I, enzim menambahkan atau memaparkan gugus fungsional polar pada obat. Oksidasi, yang dilakukan terutama oleh enzim sitokrom P450, adalah jalur yang paling umum dan mencakup hidroksilasi, dealkilasi, dan reaksi terkait; reduksi dan hidrolisis (yang terakhir oleh esterase dan amidase) menangani substrat lain (Wilkinson, 2005). Metabolit yang dihasilkan mungkin tidak aktif secara farmakologis, mungkin mempertahankan atau memperoleh aktivitas (seperti ketika prodrug diaktifkan), atau, dalam beberapa kasus, mungkin merupakan spesies reaktif secara kimiawi yang mampu mengikat makromolekul seluler – proses bioaktivasi yang dapat berkontribusi pada toksisitas yang diinduksi obat (Park et al., 2005). Karena enzim fase I, terutama CYP, bervariasi secara genetik, laju dan keseimbangan transformasi ini berbeda antar individu (Ingelman-Sundberg, 2004).

Clinical relevance

Metabolisme fase I menentukan apakah suatu obat diinaktivasi, diaktifkan, atau diubah menjadi metabolit yang berpotensi berbahaya, yang membantu menjelaskan perbedaan efikasi dan beberapa reaksi merugikan. Entri ini menjelaskan mekanisme tersebut sebagai referensi dan bukan dasar untuk dosis individu atau keputusan pengobatan.

History

Pembagian metabolisme obat menjadi langkah fungsionalisasi dan langkah konjugasi berikutnya – yang kemudian disebut fase I dan fase II – diartikulasikan oleh R. T. Williams pada pertengahan abad kedua puluh dan tetap menjadi kerangka kerja pengorganisasian untuk bidang ini. Identifikasi selanjutnya enzim sitokrom P450 sebagai oksidase fase I utama, dan pengakuan bioaktivasi sebagai mekanisme toksikologi, menyempurnakan gambaran ini (Wilkinson, 2005; Park et al., 2005).

Key figures

• Grant Wilkinson
• Magnus Ingelman-Sundberg
• B. Kevin Park
• Munir Pirmohamed

Seminal works

• wilkinson-2005
• park-2005

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara metabolisme fase I dan fase II?

Reaksi fase I menambahkan atau memaparkan gugus fungsional melalui oksidasi, reduksi, atau hidrolisis, sedangkan reaksi fase II menempelkan molekul endogen yang lebih besar (konjugasi) untuk membuat senyawa lebih larut dalam air; fase I sering mendahului fase II tetapi keduanya juga dapat terjadi secara independen.

Dapatkah reaksi fase I membuat obat lebih berbahaya?

Terkadang – metabolisme fase I dapat mengubah obat menjadi metabolit reaktif secara kimiawi (bioaktivasi), yang dalam kasus tertentu berkontribusi pada toksisitas jaringan seperti cedera hati yang diinduksi obat.